CaMKIIδC在心肌肥厚中被激活并诱导扩张型心肌病及心衰

摘要

最近研究证实,转基因表达Ca2+/calmodulin依赖的蛋白激酶IV(CaMKIV)或CaMKIIδB这两种定位于细胞核内的蛋白激酶可以导致心脏肥厚。然而,CaMKIV不在心脏中表达,心肌细胞在表达核蛋白CaMKIIδB同时也表达其胞浆同功酶CaMKIIδC。在最近的研究中,我们证实在压力负荷出现后的第二天以及其后的连续七天里,CaMKII的δC同功酶的表达选择性增强,磷酸化活性升高。为了确定胞浆δC同功酶活性的增加是否会使Ca2+调节蛋白磷酸化并且导致心肌肥厚,我们培育了表达CaMKI鄄IδC同功酶的转基因小鼠。从这些小鼠中分离出心肌细胞做免疫细胞化学染色表明,转入基因的表达仅限于细胞浆。这些小鼠表现出扩张型心肌病,心肌短缩分率的降低超过65%,并在幼年死亡。分离出的心肌细胞体积变大,收缩能力降低,Ca2+摄入能力也发生改变。Ryanodine受体(RyR)CaMKII位点的磷酸化在心衰发生前就有增加,免疫共沉淀表明CaMKII可以与转基因鼠中的RyR发生作用。PLB的磷酸化同样在CaMKII位点被特异性增强,但其PKA磷酸化位点未发生改变。这些发现首次阐明CaMKIIδC能够在体内介导Ca2+调节蛋白的磷酸化,并为CaMKIIδC的活化参与了扩张型心肌病和心衰的病程提供了证据。