新型EGFR/IGF-1R双靶点抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

摘要

目的 发现结构新颖的表皮生长因子受体/胰岛素样生长因子-1受体（epidermal growth factor receptor/insulin-like growth factor 1 receptor, EGFR/IGF-1R）双靶点抑制剂。方法 以IGF-1R抑制剂BMS-754807的结构为基础，参照前期合成的EGFR酪氨酸激酶抑制剂ET-1的结构和激酶结合模式，设计、合成一类4位连有2-氨基苯并咪唑片段的喹唑啉类化合物，通过氨基咪唑片段与EGFR和IGF-1R铰链区的关键氨基酸残基形成氢键结合，从而获得新型EGFR/IGF-1R双靶点抑制剂。结果 合成了10个4-（苯并咪唑-2-氨基）喹唑啉类化合物，通过~1H-NMR和ESI-HRMS表征了目标化合物的结构；激酶活性实验表明目标化合物对EGFR和IGF-1R均具有一定的抑制活性；分子模拟对接结果表明目标化合物结构中的氨基咪唑片段是其产生EGFR/IGF-1R双靶点抑制活性的关键药效团。结论 合成的目标化合物为EGFR/IGF-1R双靶点抑制剂，后续通过结构优化有望发现新型抗肿瘤药物。