AKT抑制剂MK-2206增强卵巢癌对顺铂敏感性的研究

摘要

目的探讨AKT抑制剂MK-2206对顺铂(DDP)耐药卵巢癌的影响。方法选取对SKOV3/DDP细胞无细胞毒性的MK-2206浓度处理SKOV3/DDP细胞,设为MK-2206组,与对照组比较,两组细胞均给予不同浓度梯度的DDP(0.25、0.5、1、2、4、8、16、32)处理24h,MTT检测细胞增值率并计算IC50,流式细胞仪检测细胞凋亡率及细胞周期分析,WB检测凋亡耐药相关蛋白ABCB1、ABCC1和ABCG2表达。伤口愈合实验检测对照组、MK-2206组(MK-2206+DDP处理)、DDP组(DDP处理)细胞迁移能力,transwell实验检测3组细胞侵袭能力。将SKOV3耐药细胞种植于小鼠,并对肿瘤组织进行免疫组化。结果SKOV3/DDP细胞对DDP具有耐药性。不同浓度MK-2206对SKOV3/DDP细胞均有抑制作用,当MK-2206浓度低于1μmol/L时,对SKOV3/DDP的抑制率<10%。MK-2206组SKOV3/DDP细胞DDP的IC50低于对照组,1μmol/L浓度的MK-2206可增强SKOV3/DDP细胞对DDP化疗敏感性,增敏倍数为4.041倍。流式细胞术检测发现,MK-2206组细胞凋亡率均高于对照组、DDP组,MK-2206处理可以显著诱导细胞G2/M期阻滞,差异有统计学意义(P<0.05)。MK-2206组细胞迁移、侵袭细胞能力均低于对照组、DDP组,差异有统计学意义(P<0.05)。体外实验发现,MK-2206对DDP耐药性HGC-27细胞增殖的抑制作用,可显著上调抑制耐药相关蛋白的表达。结论MK-2206可下调耐药相关蛋白表达,增加卵巢癌对DDP敏感性,促进耐药细胞凋亡。