过表达E46K突变α-synuclein通过JNK1-Bcl-2信号途径损害自噬功能

摘要

帕金森氏病（Parkinson’sdisease,PD）是一种以中脑多巴胺能神经元进行性丢失以及α突触核蛋白（αsynuclein）为主要成分的路易士小体（Lewybodies）的出现为特征的神经系统退行性疾病.遗传学研究表明,A30P,A53T以及E46K突变αsynuclein与家族性PD的发病密切相关,这就说明αsynuclein参与了PD的发病.然而α-synuclein的突变体是如何导致神经毒性的目前仍不清楚.越来越多的研究表明α-synuclein可以导致自噬溶酶体途径障碍.在本文中,过表达E46K突变α-synuclein能够损害哺乳动物细胞的大自噬.实验结果表明,过表达E46K突变α-synuclein后自噬的早期也就是自噬小体的形成发生障碍,该机制与JNK1-Bcl-2信号途径而不是mTOR相关.过表达E46K突变α-synuclein抑制了JNK1的活化,从而导致Bcl-2的磷酸化降低,进而增加Bcl-2和Beclin1的结合,进一步解聚Beclin1/hVps34的复合物,而此复合物是自噬起始的所必需的.本文的发现有利于阐明α-synuclein在PD发病中扮演的角色.