粉末直接压片法研制结合雌激素缓释片及与参比制剂的释药相似性考察

摘要

目的 研制结合雌激素(conjugated estrogens, CE)亲水凝胶骨架缓释片,进行试验制剂与参比制剂倍美力■体外释放的相似性考察。方法 参照质量源于设计(QbD)理念,采用高效液相色谱法(HPLC)与差示扫描量热法(DSC)结合评价原辅料相容性。采用粉末直接压片工艺研制结合雌激素缓释片。对物料属性和工艺参数进行风险评估,通过Plackett-Burman(P-B)设计筛选影响CE片关键质量属性(CQAs)的关键物料属性(CMAs)和关键工艺参数(CPPs)。建立释放曲线的测定方法,并使用非模型依赖相似因子(f_(2))法评价试验制剂与参比制剂的体外释放一致性。结果 CE原料药(API)加速条件(40±2)℃,相对湿度(75±5)%存放30 d,马烯雌酮硫酸钠降解22.04%,雌酮硫酸钠降解9.53%,提示CE API对湿热敏感。CE API与各辅料的混合样品与平行对照相比热力学行为相似,提示原辅料相容性良好。粉末直接压片法制备的CE缓释片的硬度、释放度等均符合规定。在pH 1.2释放介质中羟丙甲纤维素的处方比例显著影响试验制剂与参比制剂释药行为的相似性。照最优处方生产的三批试验制剂批间释放均一性良好,试验制剂与参比制剂在4种介质(pH 1.2盐酸介质、pH 4.5醋酸盐介质、pH 6.8磷酸盐介质和水介质)中f_(2)值均>50,提示二者在体外具有相似的释放行为。结论 粉末直接压片法制备CE片的工艺稳定可靠,具备工业生产的可行性。