基于生理药动学模型定量分析P-糖蛋白对阿哌沙班吸收的影响

摘要

目的建立阿哌沙班的机制性生理药动学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型,探究阿哌沙班体内代谢清除机制,定量评估P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)外排作用对阿哌沙班胃肠道吸收的影响。方法通过整合阿哌沙班理化参数及临床研究数据构建静脉PBPK模型,确保药物参数及作用机制的准确性,在此基础上连接高级房室吸收和转运模型(advanced compartmentabsorption transit model,ACAT)用于定量评估阿哌沙班P-gp在胃肠道吸收中的贡献,分析肠道P-gp作用机制及胃肠道吸收特性。结果阿哌沙班不仅是肠道P-gp的底物,肾脏P-gp同样对药物处置具有重要作用。肠道P-gp抑制了阿哌沙班在胃肠道中的吸收,并使得各肠段吸收速率常数具有部位依赖性。此外肾脏重吸收作用也参与阿哌沙班排泄。结论本研究构建的机制性PBPK模型能定量分析阿哌沙班作用机制,并可为临床用药中药物相互作用等研究奠定基础。