新型N1-取代-1,8-萘啶-3-甲酰胺类ASBT抑制剂的设计、合成及活性研究

摘要

目的 设计、合成新型N1-取代-7-N,N-二甲氨基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-N-(3,5-二氟苯基)甲酰胺类化合物,测定其对顶端钠依赖性胆酸转运体(ASBT)的抑制活性,考察N1位取代基对化合物活性的影响.方法 以2,6-二氯烟酰乙酸乙酯为起始原料,经缩合、亲和取代、环合、水解等9步反应制备目标化合物,其结构均经质谱和核磁氢谱分析确证.以S-1647为阳性对照,利用放射性结合试验(RBA)法测定目标化合物的ASBT抑制活性.结果 合成了N1-取代-7-N,N-二甲氨基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-N-(3,5-二氟苯基)甲酰胺类化合物48个,活性结果表明目标化合物均具有较好的ASBT抑制活性,其中7个化合物10b2、10c3、10c6、10d2、10d3、10d6和10d7在10μmol/L浓度下对ASBT的抑制率均大于90％,抑制活性明显高于阳性对照物S-1647(76.1％).结论 目标化合物中N1位连接链的长度对活性有较大的影响,当烷基链为5～7个碳原子时化合物的ASBT抑制活性较好,其中烷基链的碳原子数为7的化合物10d的ASBT抑制活性最好;连接链末端为季铵盐取代的化合物ASBT抑制活性明显优于叔胺取代的化合物.