组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275对创伤性脑损伤大鼠的神经保护作用

摘要

目的探讨组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases,HDAC）抑制剂MS-275对大鼠中度创伤性颅脑损伤（traumatic brain ijjury,TBI）的神经保护作用。方法68只SD成年雄性大鼠按随机数字表法分为4组:无损伤对照+安慰剂组（对照组）、脑损伤+安慰剂组（损伤组）、脑损伤+15mg/kg MS-275组（治疗Ⅰ组）和脑损伤+45mg/kgMS-275组（治疗Ⅱ组）。大鼠侧方液压打击装置诱导形成中度实验性TBI模型。MS-275溶解于二甲基亚砜中,15,45 mg/kg两种浓度的MS-275伤后连续7 d（1次/d）腹腔注射大鼠体内,首次给药于伤后30 min完成。伤后记录各组大鼠体重变化,伤后10~14 d行Morris水迷宫测试评估大鼠空间探索及记忆存储功能。脑组织经提取固定后通过免疫组化及甲酚紫组织染色方法比较不同组别海马CA2~3区乙酰化组蛋白H3水平和存活神经细胞数量的差异。结果与对照组比较,其余3组伤后前3 d体重均显著下降（P＜0.05）,伤后4~5 d体重逐渐增加至伤前基础体重水平,但各组间差异无统计学意义（F=0.149,P＞0.05）。行为学测试结果显示,与损伤组比较,两治疗组均可明显改善大鼠伤后认知行为表现（P＜0.01）。组织染色结果显示,两治疗组均可明显增加脑组织乙酰化组蛋白H3水平,与对照组比较差异无统计学意义;伤后14 d两治疗组均表现出脑组织海马CA2~3区神经细胞存活数量增加的趋势（P＞0.05）。结论MS-275可显著改善大鼠TBI后急性期乙酰化组蛋白水平及认知行为功能,同时改善TBI后的病理变化,对神经起到一定的保护作用。