生姜活性分子8GL在急性髓系白血病分化治疗中的应用

摘要

目的 急性髓系白血病(AML)是一种常见的恶性血液肿瘤,具有高侵袭性和高异质性的特征.分化诱导治疗在部分AML患者中取得了巨大成功,然而大多数AML患者仍无法从该疗法中获益,其5年生存率仍<30％.新分化机制的探索和新靶向药物的开发依然是AML治疗的迫切需求.G蛋白偶联受体(GPCR)在多种生理和病理过程中发挥关键作用,是最重要的药物靶标家族之一.本研究聚焦于孤儿GPCR在AML细胞分化调控中的作用,以期为AML的治疗研究提供新的作用机制,新靶点和新药物.方法 利用AML癌症基因组学数据挖掘潜在的孤儿GPCR靶标;利用体内外模型考察孤儿GPCR在白血病细胞分化调控中的作用;建立孤儿GPCR药物筛选模型,筛选中药单体化合物库,发现新的GPCR配体,考察其体内外促分化的作用及其分子机制.结果 基于AML癌症基因组学分析发现,孤儿GPR-X特异性表达于髓系细胞,其高表达与AML的良好预后相关.通过生物实验,发现激活GPR-X在体内外均能显著促进AML细胞分化,抑制肿瘤细胞生长,说明GPR-X是一个新的AML细胞分化调节蛋白.通过Tango、NanoBit等多种孤儿GPCR药物筛选体系,鉴定出一种新型高效GPR-X激动剂——8GL.8GL来源于传统药用植物生姜,能够通过激活GPR-X促进AML细胞的分化.同时,8GL在体内仍具有诱导治疗效果且毒副作用较低,具有良好的安全性.机制研究表明,8GL在AML细胞中通过激活GPR-X-Gs-PKA通路阻断mTOR信号通路,进而发挥分化诱导作用.联用8GL与mTOR抑制剂依维莫司能够发挥协同抗癌作用.结论 本研究发现了一个新的AML分化诱导受体GPR-X,并鉴定出一个全新的高效GPR-X激动剂8GL.8GL通过调控GPR-X下游的Gs-PKA-mTOR信号轴调控AML细胞分化,并与mTOR抑制剂发挥协同抗AML作用.