陕西地区甲基丙二酸血症的新生儿筛查及基因突变分析

摘要

目的了解陕西地区新生儿甲基丙二酸血症的发病率、生化分型和基因突变谱。方法回顾性分析2014年1月至2019年12月在西北妇女儿童医院进行新生儿筛查的146 152例新生儿中确诊为甲基丙二酸血症的患儿的临床表现和随访情况,以及酰基肉碱水平和基因突变情况。根据是否合并同型半胱氨酸升高,分为单纯型和合并型甲基丙二酸血症,并与复查时排除诊断的患儿（对照组）比较。采用Kruskal-Wallis检验和Mann-WhitneyU检验进行统计学分析。结果 （1）共21例患儿确诊,发病率为1/6 960;单纯型11例（52.4%）,合并型10例（47.6%）。8例单纯型患儿在1月龄以内发病,主要临床表现为喂养困难、呕吐、嗜睡、反应差和感染,其中5例患儿死亡。合并型患儿确诊前均未出现典型临床表现,随访发育均未见异常。（2）单纯型和合并型患儿的血丙酰肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值及丙酰肉碱/游离肉碱比值均高于对照组[M（min～max）,9.26 μmol/L（3.70～37.78 μmol/L）、7.27 μmol/L（3.58～13.62 μmol/L）与4.51 μmol/L（1.48～8.69 μmol/L）,H=23.239;1.12（0.32～2.43）、0.74（0.36～1.90）与0.25（0.09～0.45）,H=47.061;0.94（0.12～1.92）、0.56（0.18～1.03）与0.17（0.06～0.38）,H=36.868;P值均＆0.001]。合并型患儿的血蛋氨酸水平明显低于单纯型患儿[7.64 μmol/L（3.40～19.25 μmol/L）与24.22 μmol/L（10.73～56.55 μmol/L）,U=3.000,P＆0.001]。（3）21例患儿均检测到致病基因的复合杂合突变或纯合突变,包括15种MMUT基因突变和13种MMACHC基因突变。单纯型最常见的突变为MMUT基因c.323G＆A（p.Arg108His）,携带频率为13.6%;检出c.1676+11A＆G为未报道的突变位点,为临床意义不明确的突变。合并型最常见的突变为MMACHC基因c.609G＆A（p.Trp203Ter）和c.567dupT（p.Ile190fs）,携带频率均为20.0%。检出c.430-2A＆C和c.648650delAGA（p.216217delSEinsS）为未报道的突变,为疑似致病突变。结论本地区甲基丙二酸血症并不罕见。单纯型甲基丙二酸血症患儿病情更重。MMACHC基因c.609G＆A和c.567dupT以及MMUT基因c.323G＆A等突变热点的发现,为后续开展基因筛查、遗传咨询及产前诊断,有效降低甲基丙二酸血症的致死率和致残率奠定基础。