长程服用苯巴比妥、氯硝安定、丙戊酸和托吡酯对未成熟脑发育影响的实验研究

摘要

目的探讨治疗血浓度下常用抗癫痫药（AEDs）对未成熟脑损伤的可能性。方法160只健康 SD 大鼠,幼鼠与成年鼠各80只。以 AEDs 血浓度达到临床治疗稳态血浓度为实验剂量,设立健康7日龄幼鼠及2月龄成年 SD 大鼠氯硝安定（CZP）、苯巴比妥（PB）、丙戊酸钠（VPA）、托吡酯（TPM）给药组及正常对照组。每一给药组又分为2周短程及5周长程给药组,每组8只。停药当天称取体重及脑重,尼氏染色及电镜观察脑组织病理改变,ELISA 法测定血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）含量,免疫组化检测 Bcl-2、Bax 蛋白表达,原位末端标记法（TUNEL）检测凋亡细胞。结果（1）短程 PB 给药幼鼠血清 NSE 浓度[（8.84±2.10）nmol/L]较正常对照[（6.27±1.27）nmol/L]高,差异有统计学意义（P＜0.01）;（2）长程 CZP 及 PB 组幼鼠脑重较对照明显减轻,额叶皮层神经细胞减少,神经元超微结构明显异常,血清 NSE 浓度[分别为（8.15±1.67）nmol/L 及（8.07±1.27）nmol/L]较对照[（6.02±1.20）nmol/L]高,差异有统计学意义（P＜0.01）,Bax 蛋白表达强于正常对照组（P＜0.01）,TUNEL 染色阳性细胞较对照组多。结论治疗血浓度下4种 AEDs 中,PB、CZP 可引起发育中脑组织明显而持久的组织学损伤及神经元坏死与过度凋亡。