肿瘤如何掩藏疼痛:PD-L1/PD-1通过下调伤害性神经元活动抑制急慢性疼痛

摘要

程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)通常由癌细胞产生,其通过表达在T细胞上的受体PD-1抑制免疫功能.然而,PD-L1和PD-1是否能调节疼痛和神经元功能并不清楚.本研究显示黑色素瘤和正常神经组织(包括背根神经节,DRG)都能产生PD-L1.在正常小鼠足底注射PD-L1后,通过PD-1产生了镇痛效应;而PD-L1中和抗体或其阻断剂能诱导小鼠产生机械性触诱发痛.Pd1基因敲除的小鼠表现出热和机械性痛觉过敏.机制上,DRG伤害性神经元中的PD-1被PD-L1激活后诱导酪氨酸磷酸酶(SHP-1)磷酸化、抑制钠通道、并激活TREK2钾通道从而使神经元超极化.PD-L1也能抑制人类DRG伤害性神经元的兴奋性.而且,黑色素瘤能产生大量的PD-L1,阻断PD-L1或PD-1能使黑色素瘤小鼠产生自发性疼痛和触诱发痛.本研究揭示了PD-L1作为内源性疼痛抑制剂和神经调质这一新功能.