鼓槌石斛素衍生物的合成及抗胆碱酯酶活性评价

摘要

目的:合成一糸列鼓槌石斛素(chrysotoxine,CTX)环取代衍生物,并对其进行胆碱酯酶抑制活性评价.方法:以丁香醛为原料,以Wittig反应为关键步骤,通过乙酰基保护等7步反应合成天然联苄类化合物CTX,并在此基础上通过醚键或酯键合成环取代的CTX衍生物,采用改良Ellman法考察它们对胆碱酯酶的抑制活性,并通过分子对接模拟配体-蛋白作用方式.结果:共合成10个环取代CTX衍生物,结构经1H核磁共振(1H-NMR)、13C核磁共振(13C-NMR)和电喷雾电离质谱(ESI-MS)确证,体外对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶表现出不同程度的抑制活性.对氯苯甲酸取代的CTX衍生物CTX-2的选择性最强,对乙酰胆碱酯酶的IC50为(11.05 ±1.12)pmol·L-1,选择性指数(SI)为7.26.分子对接结果显示CTX-2以"N型"构象与乙酰胆碱酯酶疏水口袋结合,键能为-10.2kcal·mol-1.结论:CTX-2具有胆碱酯酶抑制活性,有望进一步研究用于阿尔茨海默病的治疗.