恶性黑色素瘤应用PD-1抑制剂治疗中的免疫性肝损伤分析

摘要

目的分析程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂治疗恶性黑色素瘤(MM)出现免疫性肝损伤患者的临床特征、治疗管理情况及预后。方法回顾性分析接受PD-1抑制剂治疗的224例恶性黑色素瘤患者的临床资料,统计治疗期间免疫性肝损伤发生情况,分析恶性黑色素瘤患者和免疫性肝损伤患者的临床特征(性别、年龄、疾病分期、肝转移、肝外转移、长期饮酒史、合并基础肝病、既往免疫治疗史、联合治疗情况、免疫治疗线数、肝外免疫相关事件)及恶性黑色素瘤患者接受PD-1抑制剂治疗后至出现肝损伤时间、生存情况、管理情况。结果224例恶性黑色素瘤患者中,有23例(10.3%)发生不同程度免疫性肝损伤,其中1级9例,2级4例,3级8例,4级2例,未出现严重肝衰竭致死性事件。肝外不良反应包括肺损伤1例(0.4%),内分泌异常(甲状腺功能异常)48例(21.4%),皮疹4例(1.8%),胃肠炎4例(1.8%),肌损伤3例(1.3%)。224例恶性黑色素瘤患者中,女130例(58.0%);中位年龄为52岁;43例存在肝转移;111例存在肝外转移;疾病分期:Ⅰ~Ⅱ期98例,Ⅲ~Ⅳ期126例;24例有长期饮酒史;10例合并脂肪肝,1例合并肝硬化,8例合并乙型病毒性肝炎;45例有既往免疫治疗史;128例采取联合治疗;新辅助治疗4例,辅助治疗65例,晚期治疗155例;出现肝外免疫相关事件62例。23例免疫性肝损伤患者中,女15例(65.2%);中位年龄为50岁;疾病分期:Ⅰ~Ⅱ期3例,Ⅲ~Ⅳ期20例;5例存在肝转移;15例存在肝外转移;2例存在长期饮酒史;1例合并脂肪肝,2例合并乙型病毒性肝炎;1例有既往免疫治疗史;14例为联合治疗;新辅助治疗1例,辅助治疗7例,晚期治疗15例;5例出现肝外免疫相关事件。表明存在肝转移、长期饮酒、合并基础性肝病,接受PD-1抑制剂治疗后易出现免疫性肝损伤。接受PD-1抑制剂治疗后至出现免疫性肝损伤时间为3~31周,中位时间为9周,平均4次治疗剂量后,其中3例仅接受1次治疗。出现免疫性肝损伤患者的无进展生存时间(PFS)7.3个月长于未出现免疫性肝损伤患者的4.9个月;出现免疫性肝损伤患者的总生存期(OS)30.0个月长于未出现免疫性肝损伤患者的的29.8个月。23例免疫性肝损伤通过暂停PD-抑制剂给予糖皮质激素治疗后肝功能均得以恢复,未出现致死性不良事件。8例3级肝损伤患者中,5例永久性停用免疫治疗;3例重新启用免疫治疗,其中1例二次免疫治疗后出现1级肝损伤,另2例未出现肝损伤。2例4级免疫性肝损伤患者永久停用免疫治疗。23例免疫性肝损伤患者平均缓解时间为5周。3、4级肝损伤患者共10例,应用激素后肝功能均恢复。结论PD-1抑制剂治疗的恶性黑色素瘤患者过程中要依据肝损伤的程度酌情处理,主要包括停止免疫治疗及激素干预两方面,所有肝损伤患者预后较好。