群体药物代谢动力学方法研究伏立康唑的变异度：以优化给药方案

摘要

伏立康唑为广谱抗真菌药物，主要经肝药代谢酶CYP2C19、或CYP3A4和CYP2C9代谢，其药动学特征呈非线性并变异程度大，且该药治疗窗窄，使临床应用复杂。本研究将4项健康受试者研究和2项患者临床研究的数据（包括240名受试者的3352个血药浓度数据）建立非线性混合效应模型分析（NONM EM ），以剂量模拟检验协变量影响效应和据CYP2C19表型分层的伏立康唑浓度（2～5 mg／L ）达标情况。结果表明伏立康唑符合滞后时间的一级口服吸收和消除米氏方程的二房室模型。伏立康唑在健康受试者中的最大代谢速率（Vmax ）比患者高111％。具有一个或多个CYP2C19功能缺失（LoF）等位基因的受试者的 Vmax较没有上述等位基因缺失的受试者偏低41．2％。合并使用苯妥英钠或利福平，圣约翰草提取物或糖皮质激素可显著增加伏立康唑的消除。口服或静脉注射伏立康唑200 mg ，每日2次，第7天的谷浓度＜2 mg／L的概率对无CYP2C19 LoF等位基因的受试者分别为72％和63％；口服或静脉给药300 mg ，每日2次，该概率分别较低，为49％和35％。相反，对于具有CYP2C19 LoF等位基因的受试者，上述给药方案第7天的伏立康唑谷浓度＞5 mg／L 的概率分别为29％、39％、57％和77％。因此，目前伏立康唑的给药方案在无CYP2C19 LoF等位基因的受试者中暴露量偏低，需增加给药剂量，但在CYP2C19活性降低的受试者中暴露量则偏高。尽管本研究中伏立康唑生物利用度较高（94％），但个体差异较大（36．7％），且不同研究的结果差异较大（63％～96％），改变给药途径时也需要进行药物浓度监测。本研究表明，为保证伏立康唑的有效性和安全性，需进行治疗药物浓度监测。