五种抗结核新药在小鼠体内的药代动力学/药效学初步研究

摘要

目的 在BALB/c小鼠结核病模型中,研究普托马尼(pretomanid,PA-824)、德拉马尼(delamanid,Dlm)、氯法齐明(clofazimine,Cfz)、贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)、PBTZ-169共5种抗结核药物在不同给药剂量下的药代动力学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamics,PK/PD).方法 BALB/c小鼠经气溶胶感染结核分枝杆菌标准株H37Rv,5种药物分为高中低3个剂量组灌胃给药.在给药4周和8周时,解剖小鼠,取脾、肺脏进行菌落单位(colony forming unit,CFU)计数以评价药物疗效,同时在4倍测定最低抑菌浓度(minimum inhibitory concen-tration,MIC)的含药培养板上,挑取单菌落并测定MIC值.在各给药组给予最后一个剂量3h后,通过眼眶采血,用液相色谱-质谱法测定血浆药物浓度.结果 以各药物引起小鼠肺部CFU计数下降且与对照组差异有统计学意义为标准,得到最低有效剂量分别为PA-82430 mg/kg,Dlm 5 mg/kg,Cfz 5 mg/kg,Bdq 6.25 mg/kg,PBTZ-16920 mg/kg.自最低有效剂量起,各药物均使得小鼠肺CFU计数下降,其中Bdq与PA-824高剂量组小鼠肺CFU计数分别下降2.99和2.66 log10值.5种药物给药8周时,在最低有效剂量下的血药浓度(C3b)分别为PA-824(7.60±1.28) μg/ml,Dlm(0.20±0.05) μg/ml,Cfz (0.26±0.02) μg/ml,Bdq(0.22±0.07) μg/ml,PBTZ-169(74.56±17.80) ng/ml.各药物高剂量时,Cmax/MIC大于特定数值,即PA-824100mg/kg时,Cmax/MIC＞147;Dlm 10 mg/kg时,Cmax/MIC＞100;Cfz 20 mg/kg时,Cmax/MIC＞2;Bdq 25 mg/kg时,Cmax/MIC＞13.6;PBTZ-16920 mg/kg时,Cmax/MIC＞150,不易产生药物耐受性/表型抗性.结论 5种抗结核药物在有效剂量下,血药浓度随药物剂量增加而上升,CFU计数与给药剂量呈负相关,Cmax/MIC是与疗效呈良好相关性的PK/PD参数,可为这些药物的临床使用提供指导.