多黏菌素E对重症患者的有效性及安全性分析：一项基于蒙特卡罗模拟的体外研究

摘要

目的评价多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）对感染泛耐药鲍曼不动杆菌（PDR—AB）或泛耐药铜绿假单胞菌（PDR—PA）重症患者的有效性及安全性。方法筛选安徽省细菌耐药监测中心2012年9月至2015年9月收集的全省35家二级及以上医院重症加强治疗病房（ICU）分离的321株PDR—AB及204株PDR—PA，采用E试验检测多黏菌素E对PDR—AB及PDR—PA的最低抑菌浓度（MIC）。采用蒙特卡罗方法模拟CMS的3种给药方案（1MUq8h、2MUq8h、3MUq8h，MU为百万单位）达到药效学目标[24h药一时曲线下面积／MIC比值（AUC24／MIC）〉60]及出现药物相关性肾损伤的可能性，每种给药方案的模拟均依据患者的肾功能水平[肌酐清除率（CLCr）分别为〈60、≥60—90、≥90-120mL／min]进行分层分析。计算给药方案在特定MIC值获得的目标概率，即达标概率（PTA）；并计算菌株群体对目标阈值的期望概率，即累积反应分数（CFR），选择其数值／〉90％或≥80％作为最佳给药方案或次优给药方案；采用3种给药方案的稳态平均血药浓度达到4mg／L以上的概率间接反映肾损伤事件的发生率。结果多黏菌素E对321株PDR—AB及204株PDR—PA均敏感，对PDR—AB的MIC50和MIC90分别为0．5mg／L和1．0mg／L，对PDR—PA的MIC50和MIC90分别为0．5mg／L和1．5mg／L。采用建议剂量CMS（1MU q8h）治疗CLCr〈60mL／min患者时，可获得较为理想的CFR（CFR—AB、CFR—PA分别为89．78％和81．06％），但伴随肾损伤的可能性高达32．51％，且对于MIC≥1mg／L的菌株仍无法达到理想的疗效（PTA〈66．56％）；而该方案对于CLCr≥60—120mL／min的患者无法获得满意的CFR（CFR—AB为56．97％。69．31％，CFR—PA为44．76％～56．94％）。当CMS剂量增加至2MUq8h时，CLCr≥60～120mL／min的患者可以获得较高的CFR（77．45％～92．87％）和较低的肾损伤发生风险（〈0．15％），但对于MIC≥1mg／L的菌株PTA〈75．36％。即使是肾功能正常（CLCr≥90～120mL／min）的患者，最高剂量（3MU q8h）也能获得较高的CFR（〉89．24％），仅当感染菌株的MIC≥1．5mg／L时PTA〈76．20％，但伴随而来的是无法接受的肾损伤发生风险（〉33．68％）。结论依据细菌的敏感性和患者的肾功能水平，在治疗过程中监测CMS药物浓度，才能在获得较好的抗感染疗效的同时保障药物使用的安全性。