Regorafenib联合TAS102新策略治疗肝细胞癌的研究

摘要

背景 与目的:瑞格菲尼(regorafenib,REG)和TAS102是治疗消化道肿瘤的新型药物.嘧啶类药物5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)联合REG可抑制多药耐药转移性结肠癌的进展.肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)决定肿瘤的自我更新,异质性及治疗耐受等,靶向CSC为治愈肿瘤提供了可能途径.探讨REG联合TAS102治疗肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的联合效应及潜在机制.方法:以人HepG2、Huh7和SK-Hep1肝癌细胞系为实验对象.REG和TAS102单药或联合处理肝癌细胞及荷瘤动物.采用细胞计数试剂盒(cell counting kit-8,CCK-8)检测肝癌细胞活力;流式细胞术分析肝癌细胞中CD133阳性细胞亚群比例;采用蛋白质印迹法(Western blot)分析不同药物处理后肝癌细胞中蛋白表达差异;含不同药物的干细胞培养基培养肝癌干细胞球(HCC sphere);荷瘤动物实验评估药物联合治疗效果.结果:REG及TAS102单药显著抑制肝癌细胞活力.TAS102联合使用减低REG单药时诱导增加的CD133阳性细胞亚群比例及干细胞标志分子SRY相关的高迁移率族盒蛋白-2(SRY-related high mobility group box protein-2,SOX2)和乙醛脱氢酶1A(aldehyde dehydrogenase 1A,ALDH1A)的蛋白水平.同时REG的联合使用下调TAS102单药处理时诱导活化的抗凋亡蛋白髓细胞白血病-1蛋白(myeloid cell leukemia-1,MCL1)信号.REG联合TAS102显著抑制了HCC sphere的形成.动物实验证实REG联合TAS102显著抑制肝癌瘤体的生长.结论:REG联合TAS102通过调控肝癌细胞的干细胞性及抗凋亡信号,发挥联合用药增强抗HCC的活性,为临床治疗难治性HCC提供了一种新的治疗策略.