基于分子动力学模拟的TRPM8通道门控特性分析

摘要

TRPM8通道的温度感知等生理功能依赖于正常的门控,但现有晶体结构中S6跨膜螺旋C末端形成的门控结构存在氨基酸缺失,所以其门控特性未能揭晓.本文基于已有的晶体结构和AlphaFold算法构建了11个完整不同构象的TRPM8通道,发现其S6跨膜螺旋C末端构成的门控存在回环和螺旋2种构象.在回环构象中,多个氨基酸参与形成阻碍离子通透的孔道区;而在螺旋构象中,仅有关键氨基酸V956发挥门控作用.由于回环构象的柔性大于螺旋构象,导致回环构象参与阻碍离子通透的关键氨基酸构象和数量变化多样.二级结构预测与模建结果表明,S6跨膜螺旋C末端存在回环构象向螺旋构象的转变,此过程中柔性的回环构象结构域向胞外侧上移,关键氨基酸向孔道衬外扭转,增强了与相邻跨膜螺旋S5的相互作用以及S5与TRP螺旋之间的相互作用,进而形成刚性、稳定且有序的螺旋构象.这增加了TRPM8通道各结构域间的协同性,使能量信息更高效地传递到门控结构域,为TRPM8通道开启蓄势.