瑞替加滨的简易合成方法

摘要

以5-氟-2-硝基苯胺为起始原料,经亲核取代、氢化还原和酰化反应合成了瑞替加滨,并对反应工艺条件进行了优化.中间产物2-氨基4-(4-氟苄胺基)硝基苯的优化条件为:以三乙胺为缚酸剂,n(5-氟-2-硝基苯胺)∶n(4-氟苄胺)∶n(三乙胺)=1.0∶1.2∶1.3,反应温度为90℃,反应时间为8h,得中间产物,收率可达92.94％.瑞替加滨合成的优化条件为:以四氢呋喃为溶剂,钯碳(Pd/C,5％)为催化剂,氢压为101.325 kPa,反应温度为35℃,氢化还原反应3h后,在15℃下滴加盐酸溶液后继续氢化还原反应,此后不经分离与氯甲酸乙酯直接进行酰化反应得粗品,粗品经乙醇/正己烷混合溶剂精制,得到目标产物瑞替加滨,总收率43.09％,质量分数可达99.9％ (HPLC),其化学结构经元素分析、1H NMR、13C NMR和ESI-MS确证.该合成工艺方法操作简单,稳定可靠,原料易得,催化剂可以回收再用,有效地降低了生产成本,有利于工业化生产.