抗HIV药物齐夫多定、拉夫米定和克力芝联合用药的急性经口毒性和致突变作用

摘要

目的:高效抗反转录病毒药物的联合治疗,可使HIV母婴垂直传播(PMTCT)大幅降低.为了评价抗HIV药物联合用药的安全性,本研究检测联合药物齐夫多定(AZT)、拉夫米定(3TC)和克力芝(LPV/r)的急性经口毒性和致突变性.方法:将AZT、3TC和LPV/r 3种药片按2:1:2比例混在一起,粉碎成粉末,用纯水将联合药物混合配成有效成分为250 mg/mL的混悬液,然后按0.02 mL/g给小鼠灌胃1次(有效成分为5000 mg/kg),进行急性经口毒性试验;采用平板掺入法,联合药物设50、158、500、1581、5000μg/皿5个剂量组进行细菌回复突变试验;设500、1000、2000 mg/kg剂量组进行小鼠体内微核试验和精原细胞染色体畸变试验检测其致突变性.结果:在给予联合药物后,小鼠未出现中毒体征和死亡,LD50>5000 mg/kg.在加与不加S9代谢活化系统两种条件下,该联合药物5个剂量组的5种试验菌株(TA97a、TA98、TA100、TA102、TA1535)的回变菌落数与自发回变的菌落数相接近,回复突变试验结果为阴性.该联合药物500、1000、2000 mg/kg剂量组雌、雄性小鼠的微核细胞率在4.4‰～5.2‰之间,与阴性对照组(1.2‰～1.4‰)间的差异均有统计学意义(P<0.01),并高出本实验室正常本底值(0.4‰～3.6‰),为阳性试验结果.该联合药物500、1000、2000 mg/kg剂量组的精原细胞染色体畸变细胞率为0.4％～0.8％,与阴性对照组(0.4％)比较,差异均无统计学意义(P>0.05).结论:在本试验条件下,抗HIV联合药物AZT、3TC和LPV/r无急性经口毒性作用,体外细菌回复突变试验和小鼠精原细胞染色体畸变试验结果为阴性,但骨髓细胞微核试验结果为阳性,该联合药物的致突变性有待进一步探讨和验证.