麻醉剂的相加效应是否表明其具有针对N-甲基-D-天冬氨酸受体的相同分子机制?

摘要

背景 异氟烷和二氧化碳(carbon dioxide,CO2)都能负性调节N-甲基-D-天冬氨酸受体活性,但经由的途径不同.异氟烷是一种竞争性NMDA受体拮抗剂,结合于甘氨酸靶点,而CO2通过细胞外酸化抑制NMDA受体通道.在大鼠体内异氟烷和CO2表现了最小肺泡有效浓度的加和,但是我们假定由于它们作用于不同靶点,体外抑制NMDA受体通道时并不能表现出加和性.方法 NMDA受体由蛙卵母细胞表达,实验采用双电极电压钳技术.并分别检测在有CO2和无CO2时引起NMDA应答的甘氨酸浓度.分别作出异氟烷、H+、CO2和氯胺酮的浓度-应答曲线,代表对NMDA的抑制作用,并用希尔方程计算出各自的EC50.结果 如果NMDA产生的通道抑制效果在统计学上差异没有超过50％,可再加入含有1/2 EC50的二联药物制剂.1/2 EC50二联药物制剂降低了NMDA受体通道的部分基线,结果如下(平均值±SD,n =5～6卵母细胞/次):CO2+H+(51％±5％),CO2+异氟烷(54％±5％),H++异氟烷(51％±3％),CO2+氯胺酮(67％±8％),H++氯胺酮(64％±2％).结论 与我们之前的假定推断相反,CO2和异氟烷对NMDA受体的抑制作用有相加效应.可能的机制是,CO2酸化调节了NMDA受体的pH敏感环路,进而改变了GluNl亚基上甘氨酸靶点的亲和性.然而,氯胺酮既可以和CO2也可以与H+发挥协同作用抑制NMDA受体.药物作用的不同机制带来对受体的相加或协同作用.不能武断地通过相加作用判断麻醉剂分子机制的共同性.