布洛芬与人血白蛋白位点Ⅱ动态结合过程的分子模拟:一种结合途径分析

摘要

人血白蛋白(HSA)主要有两个药物结合位点,位点Ⅰ和位点Ⅱ,许多小分子优先结合在位点Ⅱ上,包括抗炎类药物布洛芬.本文采用分子模拟方法研究了布洛芬小分子与HSA位点Ⅱ结合的动态过程,探讨了二者的结合机制.首先构建了50个随机分布的布洛芬与HSA复合物体系,经50 ns分子动力学模拟,其中一个布洛芬分子稳定结合于位点Ⅱ.基于该分子的运动轨迹分析,发现布洛芬的结合可分为四个阶段,即远程吸引、表面结合调整、进入位点Ⅱ空腔和稳定结合.比较范德华和静电相互作用能,发现初期以静电吸引为主,中期在HSA表面的两个极性区域间调整,逐步转移至位点Ⅱ附近;然后在位点Ⅱ入口处的极性残基和附近疏水残基的共同作用下,布洛芬进入位点Ⅱ空腔;进入空腔后,静电和疏水共同作用形成稳定结合.在结合过程中,位点Ⅱ附近的蛋白表面发生明显改变,体现出一定的“诱导契合”作用,同时分子模拟得到的结合模式和布洛芬-HSA结合的晶体结构类似.结果表明,分子模拟可以辅助研究小分子和蛋白结合的动态过程,从分子水平阐述相关结合机制.