EGFR单克隆抗体在头颈鳞癌中应用的meta分析及药物增敏策略研究

摘要

目的:通过meta分析方法，研究表皮生长因子单克隆抗体(EGFR-Mabs)治疗头颈鳞癌的有效性和安全性。在此基础上，研究双氢青蒿素(DHA)、盐酸二甲双胍(metformin)和AG490对Fadu细胞系西妥昔(Cetuximab)治疗的增敏作用及机制。
　　方法:检索中国生物医学文献数据库(CBM)、PUBMED、EMBASE和CENTRAL数据库。分析指标为总体反应率(over response rate，ORR)、无进展生存情况(progression-free survival，PFS)和总体生存情况(overall survival，OS)。不良反应主要观察3～4级严重不良反应。结果评价使用相对危险度(Relative Risk，RR)或风险比(Hazard Rate，HR)及其相应95％可信区间(95％CI)表示。MTT等效线图解法研究Fadu细胞系中DHA、metformin和AG490分别与Cetuximab联用产生的作用;Western blot技术检测不同药物处理下Fadu细胞中p-STAT3、T-STAT3、p-MAPK、Bcl-xl、Mcl-1、Cyclin D1、VEGF蛋白的表达情况。采用流式细胞术检测不同药物处理下Fadu细胞的凋亡情况。
　　结果:(1)对于复发/转移头颈鳞癌患者(ORR∶ RR:1.61，95％ CI:1.34-1.92，P＜0.001;PFS∶HR:0.68,95％CI:0.61-0.76,P＜0.001;OS∶HR:0.84,95％CI:0.75-0.95,P=0.004)。(2)对于局部晚期头颈鳞癌患者(ORR1.21，0.97-1.49;PFS0.87，0.75-1.01;OS0.82，0.71-0.95)。(3)以Cetuximab为例，晚期头颈鳞癌患者，2年无进展生存率和总体生存率在加用Cetuximab组与未使用Cetuximab组中无明显差别(PFS∶ RR=1.02，95％CI0.92-1.12; P=0.76;OS∶ RR=1.06，95％CI1.00-1.13，P=0.06);复发和转移头颈鳞癌患者，使用Cetuximab组总体生存时间、无进展生存时间和总体反应率均优于未使用Cetuximab组(OS∶MD=2.41,95％CI0.96-3.86,P=0.001;PFS∶ MD=2.06,95％CI1.34-2.77, P＜0.00001;ORR∶ OR=2.38,95％ CI1.60-3.54,P＜0.00001)。而1年生存率未显示明显提高（OR=1.39，95％ CI0.98-1.97，P=0.07）。(4)EGFR-Mabs治疗组更多出现以皮肤反应为代表严重不良反应事件。(5)Fadu细胞系中使用MTT等效线图解法研究DHA、metformin和AG490与Cetuximab联用，分别产生拮抗、相加和协同作用;Western blot技术检测Fadu细胞中p-STAT3、T-STAT3、p-MAPK、Bcl-xl、Mcl-1、Cyclin D1、VEGF蛋白的表达情况，metformin及AG490与Cetuximab联用明显减少p-STAT3及其下游因子Bcl-xl、Mcl-1、Cyclin D1、VEGF蛋白的表达。流式细胞仪检测显示Fadu细胞中，metformin及AG490与Cetuximab联用增加凋亡。
　　结论:EGFR-Mabs治疗头颈鳞癌患者总体有效，但由于治疗抵抗存在，其临床效果并不满意。以皮肤反应为代表的严重3～4级不良反应在EGFR-Mabs治疗组多见，差异具有统计学意义。DHA与Cetuximab联用呈现拮抗效应，机制有待进一步研究。mefformin和AG490与Cetuximab在一定条件下联用具有增敏效果，可能与其联合阻滞相关信号通路有关。

目录

声明

摘要

引言

第一部分 EGFR单克隆抗体在复发／转移头颈鳞癌中应用的meta分析

前言

材料和方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第二部分 EGFR单克隆抗体在局部晚期头颈鳞癌中应用的meta分析

前言

材料和方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第三部分 Cetuximab在头颈鳞癌治疗中作用评价—附系统文献回顾和meta分析

前言

材料和方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

第四部分 Fadu细胞系中不同药物与Cetuximab联用效果及机制研究

前言

材料和方法

结果

附图

附表

讨论

小结

参考文献

文献综述一 ErbB家族在头颈鳞癌中的作用

文献综述二 EGFR靶向治疗在头颈鳞癌中的应用

文献综述三 头颈鳞癌EGFR靶向治疗抵抗机制的研究进展

攻读学位期间发表文章情况

致谢