维生素D受体基因多态性与老年男性2型糖尿病脂代谢异常及原发性高血压的关联研究

摘要

第一部分维生素D受体基因多态性与老年男性2型糖尿病脂代谢异常的相关性
　　目的:糖尿病作为一种患病率高且多基因遗传的复杂性疾病，始终备受关注。糖尿病和血脂异常相互作用，加剧病变进展。糖尿病患者的最主要死因是糖尿病所导致的大血管病变，因血脂异常所形成的动脉粥样硬化则与大血管的病变密切相关。维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)基因多态性与胰岛素分泌有关，是糖尿病的候选基因。糖尿病合并血脂异常的机制叉非常复杂。本文探讨VDR基因多态性与北京地区汉族老年男性2型糖尿病脂代谢异常之间的关联及程度。
　　方法:本研究综合聚合酶链式反应(PCR)-限制性片段长度多态性技术(RFLP)及基因的测序技术等，共测定328例北京地区老年汉族男性患者的VDR基因的FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ四个相关位点基因型及其等位基因频率，结合临床的相关指标进行对比分析。328例中包括237例2型糖尿病患者(DM组)和91例正常对照(NC组)。其中DM组又按照血脂水平分为两组:非血脂异常组（DO组）134例及血脂异常组(DH组)103例。
　　结果:因为VDR基因的FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ四个相关位点的基因频率分布规律都遵循Hardy-Weinberg定律，在代表性上有群体意义。其中FokⅠ位点的C等位基因的频率在DM组的水平较NC组明显偏高(x2=3.873，p=0.049，OR=1.439，95％CI:1.001-2.071)。而在FokⅠ显性模型中，DM组的CC基因型频率明显高于NC组(x2=5.057，p=0.025，OR=1.756，95％CI=1.072-2.875)，DH组的CC基因频率亦明显高于NC组(x2=6.168，p=0.013，OR=2.06，95％CI:1.161-3.663);而其余各组的基因型和等位基因频率的差异无统计学意义(p＞0.05)。BsmⅠ、ApaⅠ及TaqⅠ三个位点的基因型和等位基因频率的组间差异均无统计学意义(p＞0.05)。而在FokⅠ位点，和CT+TT基因型相比，基因型为CC的人群舒张压水平明显较低，在餐后2h的血糖、甘油三酯、肌酐及尿酸的水平均较高，且差异具有统计学意义(p值分别是0.039;0.035;0.049;0.047;0.031）。在BsmⅠ位点的AA+AG基因型人群的血肌酐水平明显低于GG基因型，其差异有统计学意义(p=0.011)。非条件Logistic回归模型分析FokⅠ基因与疾病的关联，分析结果表明FokⅠ基因型、SBP、BMI及吸烟等均为影响2型糖尿病合并脂代谢异常的危险因素(CC基因型OR值=1.866,95％CI=1.007-3.458, p=0.047)。
　　结论:VDR基因FokⅠ位点的多态性是影响老年男性2型糖尿病合并脂代谢异常的危险因素，而BsmⅠ、ApaⅠ及TaqⅠ三个位点的多态性和老年男性2型糖尿病无明显相关关联。
　　第二部分维生素D受体基因多态性与老年男性原发性高血压的相关性
　　目的:原发性高血压(essential hypertension，EHT)是一种由遗传因素和环境因素相互作用而发病的多基因病。维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)基因多态性与血浆肾素活性存在相关性。本文旨在探讨VDR基因多态性与北京地区汉族老年男性原发性高血压的相关性，为VDR基因与高血压的分子机制研究提供临床依据。
　　方法:本研究综合聚合酶链式反应(PCR)-限制性片段长度多态性技术(RFLP)及基因的测序技术等，共测定412例北京老年汉族男性VDR基因的FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ及TaqⅠ四个位点的基因型及等位基因频率，结合临床的相关指标进行对比分析。分为EHT组228例。性别及年龄相匹配的正常对照者(NC组)184例。
　　结果:VDR基因FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ及TaqⅠ四个位点的基因频率分布均遵循Hardy-Weinberg定律，在代表性上有群体意义。在FokⅠ位点，EHT组的C等位基因频率水平明显高于NC组(x2=3.859，p=0.049，OR=1.347，95％CI:1.000-1.815);在隐性模型下，EHT组CC+CT基因型频率较NC组显著升高(x2=4.320，p=0.038，OR=2.076，95％CI:1.030-4.182)。BsmⅠ、ApaⅠ及TaqⅠ三个位点的基因型和等位基因的频率在各组间水平均无显著差异(p＞0.05)。非条件Logistic回归模型分析FokⅠ基因与疾病的关联，结果显示FokⅠ基因型是老年男性EHT的危险因素（CC+CT基因型OR值=2.054，95％CI=1.003-4.204，p=0.049）。
　　结论:VDR基因FokⅠ位点多态性可能是老年男性原发性高血压的危险因素，而BsmⅠ、ApaⅠ及TaqⅠ多态性与老年男性原发性高血压无相关。

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中英文对照缩略词表

摘要

前言

第一部分 维生素D受体基因多态性与老年男性2型糖尿病脂代谢异常的相关性

研究背景

研究对象和方法

结果

讨论

结论

第二部分 维生素D受体基因多态性与老年男性原发性高血压的相关性

研究背景

研究对象和方法

结果

讨论

结论

参考文献

文献综述 维生素D分子机制及其与成纤维生长因子23、Klotho相关性的新进展

攻读学位期间发表文章情况

致谢