TKI治疗时代成人Ph+急性淋巴细胞白血病的预后差异分析以及BCR-ABL不同转录本对预后分层的影响

摘要

目的:分析酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKI)治疗时代成人Ph+急性淋巴细胞白血病(Ph+Acute Lymphoblastic Leukemia，Ph+ALL)的预后影响因素，以及BCR-ABL不同转录本对预后分层的影响，从而为该类疾病的临床预后分层和个体化治疗提供新的思路和依据。
　　方法:本研究回顾性分析2005年1月至2015年12月在我院诊断为Ph+ALL且使用常规化疗加TKI治疗的、伴或不伴造血干细胞移植(Hematopoietic StemCell Transplantation，HSCT)的79例患者病例资料，探讨影响该类疾病的不良预后因素;对比研究p190-BCR-ABL(n=49)和p210-BCR-ABL(n=30)两种不同转录本的临床特征及预后等差异，分析BCR-ABL不同转录本对预后分层的影响。
　　结果:Ph+ALL患者中初治白细胞计数＞100×109/L者较白细胞计数≤100×109/L者具有较差的5年总生存(P=0.005)及3年无事件生存(P=0.025);p190组较p210组具有较差的5年总生存(P=0.043)及无事件生存(P=0.077);Ph+ALL患者中未采取造血干细胞移植治疗者5年总生存(P=0.003)及无事件生存(P=0.002)明显差于采取造血干细胞移植治疗者;且造血干细胞移植治疗前未获得主要分子学缓解(Major Molecular Remission，MMR, BCR-ABL/ABL≤1％)者与较差的总生存(P=0.035)及无事件生存(P=0.042)具有显著相关性;而ABL激酶区突变未见与不良预后具有显著相关性，可能与本研究中并非所有患者均进行了突变检测有关;其他临床特征如BCR-ABL初治表达量、是否伴随其它染色体异常等则未见与死亡及发生事件风险具有较好相关性，且造血干细胞移植后是否应用TKI治疗者亦未见较好相关性。
　　对BCR-ABL不同转录本的病例资料进行分析发现:在临床特征上，p190组血小板低于p210组，虽未达到显著性统计学差异，但却具有较为明显的差异趋势(46×109/L vs65×109/L，P=0.085);另外可见p190组初治骨髓样本中幼稚细胞比例高于p210组(90％ vs80％，P=0.015);其他临床特征如性别、年龄、初治白细胞计数、血红蛋白、外周血幼稚细胞比例、BCR-ABL/ABL表达水平等，两组间未见明显差异;在治疗反应上，p190组和p210组在诱导治疗后完全缓解(CompleteRemission，CR)率分别为77％(36/47)和87％(26/30)，无明显差异(P=0.277);诱导至第一次完全缓解(The First Complete Remission，CR1)所需时间亦无明显差异，诱导至第一次完全分子学缓解(The First Complete Molecular Remission，CMR1)所需时间p190组短于p210组(3月vs7.9月，P=0.086);两组达到CR1时的BCR-ABL中位表达水平分别为0.96％，5.96％，有明显统计学差异(P=0.037);两组CR1后复发率分别为57.5％(23/40)和44.4％(12/27)，虽未见明显统计学差异(P=0.294)，但p190组在形态学缓解至复发的时间早于p210组(5.5个月vs8.1个月，P=0.081);反复复发的时间间隔亦短于p210组(6.6个月vs8.6个月，P=0.097)。获得CR1者未移植的病人中，p190组复发时间早于p210组(3.7个月vs6.6个月，P=0.023)，复发率无明显差别;而获得CR1后移植者的两组复发时间则无明显差别(4.5个月vs5.7个月，P=0.519)，复发率亦无明显差别。获得CR且MMR后未进行造血干细胞移植治疗者约77％复发，p190组较p210组复发率偏高(88％vs60％，P=0.51)，复发时间稍早(5.7个月vs21.3个月，P=0.569);获得CR但未获得MMR者进行造血干细胞移植治疗后仍有75％患者复发，p190组复发率稍高(83％ vs67％，P=1.000)、复发时间稍早(3.65个月vs5.6个月，P=0.556);两组病人获得CR且MMR后进行造血干细胞移植治疗者85％可获得长时间持续缓解，p190与p210两组持续缓解时间(25.79+个月vs25.3+个月，P=0.700)、复发率(18％vs11％，P=1.000)及复发时间(11.6个月vs5.32个月，P=0.221)无明显差异。
　　结论:Ph+ALL患者中初治白细胞计数＞100×109/L、p190阳性、未采取造血干细胞移植者、移植前未获得主要分子学缓解者预后差;ABL激酶区突变可能因检测样本量少未见与预后具有较好相关性;其他临床特征如BCR-ABL初治表达量、是否伴随其它染色体异常等则未见与死亡及发生事件风险具有较好相关性，且HSCT后是否应用TKI治疗者亦未见较好相关性。
　　p190组较p210组具有血小板偏低，初治骨髓血幼稚细胞偏高的特点;CR率、CR1所需时间、CR1后复发率无明显差别;p190组诱导至CMR1所需时间短，达到CR1时的BCR-ABL中位表达水平较低，早期治疗反应较好;但p190组复发时间较早，且反复复发的时间间隔亦短于p210组;获得CR1后进行造血干细胞移植治疗具有可改善p190组病人复发早的恶性趋势;且两组病人获得CR且MMR后进行造血干细胞移植治疗者多数可获得长时间持续缓解。提示，Ph+ALL患者在进行HSCT强化治疗前达到分子学缓解的重要性;以及p190组患者获得血液学缓解及主要分子学缓解后再进行HSCT强化治疗有望获得同p210组患者一样更好的长期生存，进而提高Ph+ALL病人的整体预后。

目录

声明

缩略词表

摘要

前言

第一部分 TKI治疗时代成人Ph+急性淋巴细胞白血病的预后差异分析

1．研究方法

2．研究结果

2．1 临床特征

2．2 预后因素筛选

2．3 转录本与预后

2．4 初治白细胞计数与预后

2．5 移植与预后

3．讨论

4．结论

第二部分 TKI治疗时代成人Ph+ALL不同转录本对预后分层的影响

1．研究方法

2．研究结果

2．1 临床特征

2．2 治疗反应

2．3 获得CR1者未采取HSCT治疗组的预后差异

2．4 获得CR1者采取HSCT治疗组的预后差异

2．5 获得CR后的分子学缓解深度与预后差异

3．讨论

4．结论

参考文献

成人Ph+急性淋巴细胞白血病预后因素的研究进展

攻读学位期间发表文章情况

致谢