Gadd45a调节β-catenin细胞膜定位和增强Smad4蛋白稳定性介导肿瘤发生发展的抑制

摘要

Gadd45a是一个细胞周期相关蛋白，在细胞周期监测点调控、细胞凋亡和DNA损伤修复过程中具有重要功能。相关研究表明，Gadd45a可以抑制肿瘤的发生发展，然而目前这一机制还不清楚，有待进一步研究。 本研究第一部分发现Gadd45a可以维持细胞生长接触性抑制和同型细胞间粘附。Gadd45a作为接头蛋白使β-catenin和Caveolin-1之间的相互作用增强，最终促进β-catenin向细胞膜转位，细胞生长接触性抑制和同型细胞间粘附得以维持。与β-catenin细胞膜转位相伴随，β-catenin在胞浆和胞核的量逐渐减少，由此导致β-catenin核转录活性下降，靶基因CyclinD1表达降低。另外，细胞在紫外照射之后，诱导表达的Gadd45a还可以p53依赖方式促进β-catenin降解，抑制β-catenin核转录活性。该研究发现并揭示了Gadd45a与细胞生长接触性抑制和同型细胞间粘附的关系及其相关机制。 论文第二部分发现Gadd45a可部分维持TGF-β诱导的细胞生长抑制。Gadd45a凭借与SCF泛素连接酶复合体中F-box蛋白β-Trcp1的相互作用，抑制SCFβ-Trcp1对Smad4和Smad3的泛素化降解，导致Smad4和Smad3蛋白稳定性增强，从而使细胞对TGF-β诱导的生长抑制反应性得以部分维持。此外，Gadd45a还可通过Smad4抑制细胞生长及VEGF表达。该研究揭示了Gadd45a与TGF-β/Smad信号传导通路的联系及其部分机制。 综上，Gadd45a很可能通过对细胞生长接触性抑制/同型细胞间粘附和TGF-β/Smad信号传导通路的调节，参与了对肿瘤发生发展的抑制。

目录

缩略语

论文综述 Gadd45a在维持基因组稳定性中的作用与肿瘤

论文正文第一部分 Gadd45a诱发β-catenin细胞膜转位介导细胞生长接触性抑制和细胞间粘附

前言

材料与方法

实验结果

讨论

小结

论文正文第二部分 Gadd45a通过增强Smad4蛋白稳定性调节TGF-β/Smad信号传导通路

论文正文全文总结

论文正文参考文献

致谢

附录1.在校期间发表的学术论文

附录2.参加的学术会议及获奖情况

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