中国成人空腹血糖水平与动脉粥样硬化性心血管疾病发病的关系及内皮系统相关基因对血压长期变化的影响

摘要

第一部分、中国成人空腹血糖水平与动脉粥样硬化性心血管疾病发病的关系
　　背景与目的:糖尿病能够显著增加心血管疾病的发病风险，但是正常范围内空腹血糖水平与心血管疾病发病的关系尚未得到一致的结论，来自于中国人群的证据也十分缺乏。另外，中国的卫生资源有限，确定高危人群、合理利用有限的卫生资源，才能更有效地开展心血管疾病防治工作。本研究旨在通过探讨空腹血糖水平和糖尿病与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系，为中国心血管疾病的高危人群预防提供证据。
　　材料与方法:本研究采用前瞻性队列研究设计，以19687名中国35-74岁成人为研究对象。基线调查分别于1998年和2000-2001年开展，采用标准化问卷、体格检查收集人口统计学特征、行为生活方式、心血管疾病危险因素等信息，并进行生化指标的测定。随访调查于2007-2008年开展，收集研究对象疾病发病状况等信息。本研究采用Cox比例风险模型，以空腹血糖水平85-99 mg/dL的研究对象为参照，估计不同空腹血糖水平以及糖尿病对动脉粥样硬化性心血管疾病发病的影响，并进一步探讨血压、血脂、体力活动等与血糖的联合作用对动脉粥样硬化性心血管疾病发病的影响。
　　结果:本研究平均随访7.9年（154520人年），共发生动脉粥样硬化性心血管疾病534例，其中冠心病事件129例，脑卒中事件405例。总人群、男性、女性年龄调整的动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率分别为5.61/1000人年、6.63/1000人年和4.59/1000人年。在调整年龄、性别、体质指数、吸烟状况、饮酒状况、工作相关体力活动、教育水平、动脉粥样硬化性心血管疾病家族史以及其他传统心血管病危险因素后，与空腹血糖水平85-99mg/dL组相比，总人群中只有糖尿病组的HR(95％CI)具有统计学意义，为1.58(1.18，2.11)，男性人群中糖尿病组的HR(95％CI)为1.17(0.78，1.77)，女性人群中糖尿病组的HR(95％CI)为2.19(1.43，3.33)，存在性别差异。糖尿病与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系还存在地域差异和城乡差异，即北方人群和城市居民中的糖尿病患者发病风险更高，HR(95％CI)分别为1.62(1.14，2.30)和1.89(1.26，2.83)。另外，空腹血糖水平与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系可能存在J型关系，但是没有达到统计学显著性。高血压、血脂异常、工作相关体力活动不足会增加糖尿病人群动脉粥样硬化性心血管疾病的发病风险。
　　结论:空腹血糖水平与动脉粥样硬化性心血管疾病的发病风险可能存在J型关系，但是，只有糖尿病能够增加动脉粥样硬化性心血管疾病的发病风险，并且独立于其他危险因素。在动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防中，需要加强糖尿病患者血压、血脂以及体力活动的干预与管理。另外，糖尿病与动脉粥样硬化性心血管病的关系存在性别差异、地域差异以及城乡差异，因此，需要在不同性别、地域以及城乡人群中，实施针对性的干预措施来预防糖尿病高危人群的动脉粥样硬化性心血管疾病的发生。
　　第二部分、中国汉族人群内皮系统相关基因对血压长期变化的影响
　　背景与目的:研究发现，内皮细胞在血管平滑肌以及血管紧张度的调节方面具有十分重要的作用，内皮功能紊乱可能是高血压的潜在病理机制。既往横断面调查的结果发现内皮系统相关基因与血压水平或者高血压相关，然而，内皮系统相关基因遗传变异是否会影响血压水平的长期变化及高血压发病等证据尚不充足。本研究旨在通过单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）的单个位点关联分析和基于基因(Gene-based)的多个位点的联合作用分析，探讨内皮系统相关基因与血压的长期变化和高血压发病之间的关系。
　　材料与方法:本研究利用“盐敏感性研究遗传流行病学协作网络(Genetic EpidemiologyNetwork of Salt Sensitivity, GenSalt)”研究以及GenSalt随访研究的资料，共纳入来自于633个家庭的1768名研究对象进行分析。所有研究对象在基线调查以及2次随访调查中均接受血压测量，每天测量3次，每次测量间隔至少30秒，连续3天，根据3天共9次收缩压和舒张压的读数计算各阶段的平均收缩压和舒张压。本研究通过MEDLINE数据库进行文献检索，共查找出16个内皮系统相关的候选基因，在进行质量控制之后，共15个基因的206个SNPs纳入分析。本研究采用混合效应模型分别探讨遗传加性模型下单个SNP与血压长期变化和高血压发病的关系，采用截点乘积法进行基于基因的分析，采用Bonferroni法对多重检验进行校正。统计分析采用Haploview，PLINK，SAS及R软件完成。
　　结果:本研究中1768名研究对象的平均年龄为39.0岁，平均体质指数为23.4kg/m2，基线阶段平均收缩压为116.9mmHg，平均舒张压为73.8mmHg。基线高血压患者173名，占总人群的9.8％。经过平均7.2年的随访，收缩压和舒张压的水平随着随访年限的延长而升高，其中收缩压平均每年升高1.8mmHg，舒张压平均每年升高1.2mmHg。另外，在所有基线未患有高血压的研究对象中，共有512例新发高血压患者，占32.1％。在单个SNP分析中发现，SELE基因上的位点rs4656704、rs6427212和rs5368的变异与高血压发病显著相关，随着少见等位基因个数的增加，发病率升高（P趋势分别为1.48×10-4、6.69×10-5和7.64×10-5）。另外，随着SELE基因上的位点rs3917436少见等位基因个数的增加，舒张压增加幅度降低（P=7.22×10-5）。基于基因的分析发现，SELE基因与舒张压的长期变化和高血压发病都显著相关（P值均为1.00×10-6）。另外，DDAH1和COL18A1基因与收缩压的长期变化相关（P值分别为＜1.00×10-6和4.00×10-6），EDNRA基因与高血压的发病相关(P值为2.39×10-4)。
　　结论:本研究结果表明内皮系统基因与血压的长期变化和高血压的发病相关，为阐明高血压的发病机制提供了有力的证据。

目录

缩略词表

摘要

前言

第一部分 中国成人空腹血糖水平与动脉粥样硬化性心血管疾病发病的关系

1．1 背景和目的

1．2 研究对象和方法

1．3 结果

1．4 讨论

1．5 小结

参考文献

第二部分 中国汉族人群内皮系统相关基因对血压长期变化的影响

2．1 背景和目的

2．2 研究对象和方法

2．3 结果

2．4 讨论

2．5 小结

参考文献

第三部分 文献综述 我国心血管疾病主要危险因素流行现状

致谢

个人简历

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