新型分子探针-18F-BF3-Phe在肿瘤显像中的基础研究及临床转化

摘要

目的：
　　对新型分子探针18F-BF3-Phe进行相关基础研究及临床转化，实现国际首例人体显像并计算内照射剂量。并进行18F-BF3-Phe PET/CT脑部肿瘤显像研究。
　　方法：
　　采用18F-19F同位素交换法，使用氟多功能模块进行18F-BF3-Phe标记，并进行质控。制备LAT-1转染细胞，用不同浓度LAT-1转染细胞进行18F-BF3-Phe放射性摄取实验。培养PC9、BXPC3、PC3、HEPG2细胞，进行不同时间点18F-BF3-Phe放射性摄取实验。取8只BALB/c小鼠，在异氟烷麻醉下经尾静脉注射18F-BF3-Phe，分别于注射后1小时、2小时将小鼠处死，每个时间点4只小鼠，将小鼠解剖，分别取各组织器官对样品进行称重，并用伽马计数仪进行放射性活度测定，计算生物分布情况。制作小鼠肺癌、胰腺癌皮下肿瘤模型及胶质瘤原位模型，各小鼠分别经尾静脉注射18F-BF3-Phe，用micro PET进行显像，并测量放射性摄取情况。对健康志愿者采用全身动态模式进行18F-BF3-Phe PET采集，通过OLINDA/EXM程序对人体各器官内照射剂量进行估算。对7名脑部肿瘤患者进行18F-BF3-PhePET/CT显像并与18F-FDG PET/CT进行对比。
　　结果：
　　BF3-Phe的模块化标记呈现了很好的可重复性，产率可达到30％-40％，标记后的硼胺酸无需HPLC的纯化，稳定性较好，所得18F-BF3-Phe注射液无菌、安全无毒性，符合临床显像基本要求。LAT-1转染细胞放射性摄取实验中，细胞的放射性摄取随着LAT-1转染细胞比例的增加而逐渐增加，基本呈线性正相关。18F-BF3-Phe在PC9、BXPC3、PC3、HEPG2四种肿瘤细胞中均有摄取，并随时间推移呈逐渐增加趋势。其中PC9及BXPC3细胞对18F-BF3-Phe的摄取更为显著。动物肿瘤模型显像中，肺癌模型小鼠肿瘤最大摄取值平均为4.16±2.00％ID/g，肺部放射性摄取值平均为1.39±0.18％ID/g，放射性摄取较肺部本底高出近3倍;胰腺癌肿瘤模型小鼠最大摄取值平均为10.29±0.73％ID/g，胰腺放射性摄取值平均为2.71±0.66％ID/g，放射性摄取较胰腺本底高出约3.8倍;胶质瘤模型小鼠肿瘤最大摄取值平均为6.02±1.58％ID/g，脑部放射性摄取值平均为0.67±0.01％ID/g，放射性摄取较脑部本底高出近10倍。健康志愿者全身吸收剂量平均为0.00042±0.00049mSv/MBq，有效剂量平均为0.00372±0.00516mSv/MBq。在脑瘤患者显像中，18F-BF3-Phe及18F-FDG PET/CT显像比较，所有患者脑部肿物SUVmax/正常脑组织SUV的平均值分别为6.13±2.20、0.97±0.32，两者有明显统计学差异(P＜0.05)，18F-BF3-Phe PET显像中肿瘤与正常组织的对比度，明显高于18F-FDG PET。
　　结论：
　　本研究在前期的细胞及动物研究基础上，成功的对18F-BF3-Phe进行了临床转化，证明了其可以在临床中安全使用。在脑部肿瘤患者显像中，18F-BF3-Phe较18F-FDG表现出了明显的优势，展现出了在脑部肿瘤显像方面的良好应用前景。

目录

英文缩略名称一览表

摘要

前言

材料与方法

1、标记及质控实验

1)主要试剂及仪器

2)标记方法

3)质量控制

2、细胞实验

1)LAT-1转染细胞摄取实验

2多种肿瘤细胞摄取实验

3、动物实验

1)动物体内分布实验

2)动物模型显像实验

4、健康志愿者显像

1)PET采集和图像数据处理

2)健康志愿者检查步骤

5、脑部肿瘤患者显像

(1)研究对象

(2)全身PET／CT的采集及图像分析

(3)结果分析

(4)病理切片免疫组化染色及分析

(5)统计学分析

研究结果

1、标记及质控实验

2、细胞实验

1)LAT-1转染细胞摄取实验

2)多种肿瘤细胞摄取实验

3、动物实验

1)动物体内分布实验

2)动物模型显像实验

4、健康志愿者显像

5、脑部肿瘤患者显像

讨论

1、标记及质控实验

2、细胞实验

1)LAT-1转染细胞摄取实验

2)多种肿瘤细胞摄取实验

3、动物实验

1)动物体内分布实验

2)动物模型显像实验

4、健康志愿者显像

5、脑部肿瘤患者显像

结论

参考文献

文献综述 氨基酸显像剂在脑肿瘤显像中的应用

致谢

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