受者CYP3A5基因多态性对心脏移植术后他克莫司/环孢素A血药浓度及其他临床事件的影响

摘要

本文从以下几部分阐述了受者CYP3A5基因多态性对心脏移植术后他克莫司/环孢素A血药浓度及其他临床事件的影响。
　　第一部分:受者CYP3A5基因多态性对心脏移植术后环孢素A(Ciclosporin A，CsA)血药浓度和其他临床事件的影响
　　目的:研究细胞色素P4503A酶系中受者CYP3A5基因多态性对心脏移植术后环孢素(cyclosporine A，CsA)的剂量/血药浓度(C/D)以及对术后早期急性排异反应发生和死亡率等临床结果的影响。
　　方法:对90例2005年8月至2012年7月在阜外医院接受心脏移植的患者进行回顾性研究，所有患者均用巴利昔单抗诱导治疗，术后采用环孢素A+霉酚酸酯/硫唑嘌呤+泼尼松的三联免疫抑制疗法。记录受者使用CsA后1个月、3个月、6个月和12个月的剂量和CsA稳态谷浓度，计算其浓度/剂量值(C/D)。利用MassARRAY(@)分子量阵列技术平台对心脏移植受者进行CYP3A5基因多态性检测。比较各基因型受者不同时间的CsA C/D值、心内膜心肌活检分值和急性排异反应死亡率及全因死亡率。
　　结果:90例使用以CsA为基础的免疫抑制治疗的心脏移植受者中，野生纯合子（CYP3A5表达型，*1/*1型）7例，突变杂合子(CYP3A5不表达型，*1*3型)34例，突变纯合子(CYP3A5不表达型，*3*3型)49例。*3等位基因出现的频率为73.3％，突变纯合子的比例为54.4％，野生纯合子的比例为7.7％。CYP3A5三种基因型受者使用CsA后各时间点的C/D值均无明显差异（1个月:63.29±11.15 vs67.72±17.65vs66.99±13.46, P=0.784;3个月:78.45±23.16 vs72.76±21.85 vs70.08±23.09, p=0.674;6个月:65.89±22.42 vs66.30±17.46 vs68.03±24.76,p=0.931;12个月:73.99±19.29 vs66.28±18.63 vs67.50±21.01, p=0.671)。此外，三种基因型受者术后半年心内膜心肌活检的分值（1个月:1.14±0.38 vs1.53±0.88 vs1.45±0.85, P=0.218;3个月:1.50±0.58 vs1.70±0.89 vs1.89±1.00, P=0.245;6个月:1.00±0.00 vs1.58±0.96 vs1.90±1.17, P=0.086)及长期随访的全因死亡率(14.3％vs0％ vs10.2％，P=0.131)和急性排异反应所致死亡率(0％ vs0％vs2％，P=0.655)均无统计学差异(P＞0.05)。
　　结论:CYP3A5基因突变在中国黄种人中高达73.3％。受者CYP3A5基因多态性与心脏移植术后CsA血药浓度、心肌心内膜活检证实的急性排异分值、急性排异反应所致的死亡率和全因死亡率均无明显相关性。
　　第二部分:受者CYP3A5基因多态性对心脏移植术后他克莫司(Tacrolimus，Tac)血药浓度及其他临床事件的影响
　　目的:研究细胞色素P4503A酶系中受者CYP3A5基因多态性对心脏移植术后他克莫司(Tacrol imus，Tac)的剂量/血药浓度(C/D)以及对术后早期急性排异反应发生和死亡率等临床结果的影响。
　　方法:对113例2005年8月至2012年7月在阜外医院接受心脏移植的患者进行回顾性研究，所有患者均用巴利昔单抗诱导治疗，术后采用他克莫司/环孢素A更换为他克莫司+霉酚酸酯/硫唑嘌呤+泼尼松的三联免疫抑制疗法，其中41例受者1年内未换药，72例受者1年内由CsA更换为Tac。记录受者使用Tac后1个月、3个月、6个月和12个月的剂量和Tac稳态谷浓度，计算其浓度/剂量值(C/D)。利用MassARRAY(@)分子量阵列技术平台对心脏移植受者进行CYP3A5基因多态性检测。比较各基因型受者不同时间的Tac C/D值、心内膜心肌活检分值和急性排异反应死亡率及全因死亡率。
　　结果:113例心脏移植受者中，野生纯合子（*1/*1型）受者5例(4.4％)，突变杂合子（*1/*3型）受者34例(30.1％)，突变纯合子（*3/*3型）受者74例(65.5％)，CYP3A5基因突变率为80.5％。三种基因型受者1个月的C/D值分别为47.34±11.40，116.11±42.40，293.70±171.20，P=.000。其中41例术后1年内始终应用Tac的受者中，*1/*3型占10例，*3/*3型占31例，两组各时间点的稳态C/D值分别为1个月134.23±57.30 vs323.00±128.67，P=0.000;3个月98.32±39.43 vs292.07±141.08，P=0.003;6个月90.00±21.31 vs341.68±165.02，P=0.002和12个月96.02±29.33 vs339.23±162.30，P=0.018;前者在各时间点达到稳态血药浓度所需的Tac剂量均高于后者，分别为:1个月0.042mg/kg(95％ CI:0.025-0.058)，3个月0.027mg/kg(95％ CI:0.001-0.052)，6个月0.038mg/kg(95％ CI:0.008-0.068)，12个月0.075mg/kg(95％ CI:0.045-0.104);两组受者术后各时间点的心内膜心肌活检分值分别为1个月1.50±0.58vs1.43±0.73，P=0.867;3个月2.00±1.73 vs1.55±1.00 P=0.512;6个月2.33±1.53 vs1.36±0.84，P=0.132;长期随访中，因急性排异反应所致的死亡率分别为10％ vs0％，P=0.244;全因死亡率分别为20％ vs9.7％，P=0.580。
　　结论:CYP3A5基因突变在中国黄种人中较常见，达80.5％。CYP3A5表达型受者对应Tac快代谢，其Tac的C/D值显著低于CYP3A5不表达型受者，达到稳态Tac血药浓度所需的Tac剂量显著高于后者。此外，前者半年内心内膜活检的结果分值高于后者，但差异不具有统计学差异，可能与样本量不够大有关。

目录

前言

第一部分：受者CYP3A5基因多态性对心脏移植术后环孢素A(Ciclosporin A，CsA)血药浓度和其他临床事件的影响

摘要

1 研究对象和方法

2 结果

3 讨论

4 结论

第二部分：受者CYP3A5基因多态性对心脏移植术后他克莫司(Tacrolimus，Tac)血药浓度及其他临床事件的影响

摘要

1 研究对象和方法

2 结果

3 讨论

4 结论

参考文献

缩略词表

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致谢

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