子宫颈癌筛查的风险分流及疫苗的卫生经济学评价研究

摘要

目的:
　　利用一项长达15年的子宫颈癌前瞻性筛查随访队列所收集的数据，评估高危型人乳头状瘤病毒(high-risk human papillomavirus，HR-HPV)感染变化与子宫颈癌癌前病变的发病风险;以此为基础，评价快速低成本的E6癌蛋白检测技术(OncoE6 TM)在分流HR-HPV阳性女性的临床效果;通过建立Markov模型，评价疫苗联合筛查的子宫颈癌综合预防方案在我国尤其是卫生资源匮乏地区推广应用的可能性。
　　方法:
　　1.子宫颈癌筛查的风险分层及分流评价:1997例35～45岁的山西省子宫颈癌筛查队列(shanxi province cervical cancer screening studyⅠ，SPOCCSⅠ)人群分别在1999年、2005年、2010年和2014年接受液基细胞学(liquid-based cytology，LBC)、醋酸染色肉眼观察(visual inspection of acetic acid，VIA)和HPV DNA检测技术(第二代杂交捕获试验，hybrid capture2，HC2)联合筛查，并对2005年和2014年所有HR-HPV阳性人群剩余液基细胞学标本进行E6癌蛋白检测(OncoE6 TM)。以新发中度及以上子宫颈上皮内瘤样病变(CIN2+)作为病变结局终点，计算HPV感染率在15年间的变化和CIN2+的累积发病率;估计OncoE6 TM检测方法阳性者CIN2+及CIN3+的累积发病率，评价OncoE6 TM检测方法在分流HR-HPV阳性人群中的潜在临床效果。
　　2.疫苗联合筛查的卫生经济学评价:利用SPOCCSⅠ随访队列收集的自然史数据，建立Markov模型，分别在疫苗联合筛查和只进行筛查不接种疫苗两个队列中模拟假定的12岁女孩终生子宫颈癌疾病负担和卫生成本消耗。模型纳入参数来自文献、政府报告及专家咨询。模型基线分析中的主要参数为:3％贴现率、247CNY(Chinayuan)疫苗成本、终生筛查2次、70％的筛查覆盖率和70％的疫苗接种率。此外，通过单因素敏感性分析、疫苗价格敏感性分析和多因素敏感性分析评估模型的稳定性，提供中国不同经济发展水平的不同预防接种策略。
　　结果:
　　1.随访队列人群在围绝经期的HPV感染率和CIN2+检出率最高，达22.3％和4.3％。在15年随访时间内，基线HR-HPV阳性组CIN2+的累积发病率明显高于基线HR-HPV阴性组(x2=408.021，P＜0.01)。与LBC和VIA检测相比，HPV检测对CIN2+风险的分层作用更明显。在2005年HR-HPV阳性女性中，与LBC、VIA两种分流方法相比，E6蛋白的阳性率或阴道镜转诊率最低(9.9％)。E6蛋白阳性者的10年累积发病率分别为24.1％和60.1％; CIN3+的瞬时和10年累积发病率分别为10.3％和53.0％;而LBC和VIA异常者的瞬时CIN3+发病风险分别为4.2％和2.9％，10年累积CIN3+发病风险分别为23.0％和16.5％。E6蛋白的表达与HR-HPV的持续感染呈现明显的统计学关联(RR调整为40.0和21.2)。
　　2.在采用3％的贴现率、筛查及疫苗接种覆盖率均为70％、12岁接种疫苗、疫苗价格为247 CNY的情况下，结果显示:疫苗接种合并筛查的策略比单纯筛查可以多预防60％子宫颈癌发病和死亡。单因素分析显示，疫苗价格和贴现率对成本效果比的影响最大。当疫苗价格分别在87-630元和87-750元时，疫苗接种合并筛查在农村和城市非常符合成本-效果原则;疫苗价格分别在630-1，700元和750-1，900元时，疫苗接种合并筛查在农村和城市符合成本-效果原则。多因素敏感性分析显示模型具有较好的稳定性。
　　结论:
　　1.HPV检测可以对癌前病变发病风险进行分层;45～55岁女性仍是子宫颈癌筛查的重点对象;E6蛋白检测可考虑为“即筛即治”的子宫颈癌筛查策略提供方法平台。
　　2.疫苗价格和贴现率是决定HPV疫苗接种的成本效果重要的因素;子宫颈癌疾病负担高以及筛查覆盖率有限的地区，应考虑接种HPV疫苗;但在贫困地区及具有良好筛查效果和较低疾病负担的地区仍需要降低疫苗价格以便符合成本-效果原则。

目录

中英文缩略词

摘要

前言

Ⅰ．子宫颈癌筛查的风险分流研究

1 研究背景

2 研究目标

3 材料方法

3．1 研究设计

3．2 研究对象

3．3 基线人群招募流程

3．5 历次随访流程的区别

3．6 2014年随访筛查流程

3．7 实验室检测技术

3．8 病理诊断

3．9 数据管理和统计分析

3．10 有异常病理结果妇女的处理

3．11 质量控制

4 结果

4．1 HR-HPV感染人群的发病风险研究

4．2 E6癌蛋白检测对HPV阳性女性的分流和长期发病风险预测作用研究

5 讨论

6 创新性与局限性

Ⅱ．疫苗联合筛查的子宫颈癌预防策略评价研究

1 研究背景

2 研究目标

3 材料方法

3．1 研究设计

3．2 研究对象

3．3 研究模型

3．4 模型运转

3．5 模型校正

3．6 Delphi法

3．7 模型参数

3．8 基线分析

3．9 单因素敏感性分析

3．10 疫苗价格敏感性分析

3．11 多因素敏感性分析

4 结果

4．1 模型验证

4．2 基线分析

4．3 单因素敏感性分析

4．4 疫苗价格灵敏度分析

4．5 多因素灵敏度分析

5 讨论

6 创新性与局限性

全文总结

参考文献

附录

基金资助

己发表与学位论文相关的英文论文

论文综述 HPV DNA检测阳性妇女分流新方法的研究进展

致谢

个人简历

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