乙肝疫苗接种对于原发性肝癌的保护效果及疫苗接种人群加强免疫的必要性探讨

摘要

背景:2006年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，中国北方地区乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性率为4％-6％，低于全国平均水平(7.18％)，而抗丙型肝炎病毒抗体(antibodies against hepatitisCvirus，anti-HCV)阳性率(0.53％)则高于全国平均水平(0.43％)。明确北方地区HBV感染在原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)中的病因权重，有助于制定相应的病因学预防措施。乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是中国肝癌的主要病因，启东乙肝干预研究（Qidong Hepatitis B Intervention Study,QHBIS）是中国医学科学院肿瘤研究所与启东肝癌防治研究所，在江苏启东县于1983-1990年，国际上乙肝疫苗上市后立即进行的一项随机临床对照试验，当时中国农村地区尚无乙肝疫苗使用。疫苗接种组新生儿在出生后24小时内注射第1剂5μg血源性乙肝疫苗，此后的1月龄和6月龄分别注射第2、3剂乙肝疫苗（每剂5μg）。对照组新生儿在10岁前均未接种乙肝疫苗。2000年6～7月期间，启东CDC对该地区1986年以后出生的未接种乙肝疫苗的儿童（包括1986-1990年出生的对照组人群），按照0-1-6免疫程序补种3针10μg重组乙肝疫苗，并对新生儿期接种了乙肝疫苗的人群（1986-1990年出生的疫苗组人群）进行了1针10μg乙肝疫苗的加强免疫。分别在1996-2000年（研究对象10～11岁）和2008-2012年（研究对象19～28岁）对上述研究人群进行了两次血清流行病学调查和随访。在2008-2012的队列人群核对中，确认共计41182名新生儿被纳入疫苗接种组，其中40211人(97.64％)完成了乙肝疫苗全程免疫，同期出生的41730名新生儿被纳入对照组，在新生儿期未进行任何干预。在研究对象10～14岁时，对照组23368人(58.1％)补种三针乙肝疫苗，疫苗接种组28988人(72.1％)接受一剂乙肝疫苗加强免疫。新生儿期乙肝疫苗全程免疫能有效预防儿童的HBV感染，但疫苗诱导的中和性抗体(Antibodies against hepatitis B virus surface antigen，anti-HBs)阳性率在接种后10～15年逐渐下降。前期研究发现，在HBsAg(+)母亲所生儿童在10～14岁接种一剂10μg乙肝疫苗加强免疫，可使成年期慢性HBV感染风险降低34％。 目的:分析中国北方地区肝癌患者中HBV或HCV感染的病因权重。明确新生儿乙肝疫苗接种以及10岁后儿童疫苗补种对成年人群肝癌及其他终末期肝病的预防效果。分析母亲HBsAg携带状态不同的新生儿在完成乙肝疫苗全程接种后，在10～14岁时接受一剂10μg乙肝疫苗加强免疫对成年期慢性HBV感染的保护作用，并对HBsAg(+)母亲所生高危儿童的乙肝疫苗加强免疫进行成本效果分析。 方法:纳入2003年1月1日至2014年12月31日在中国医学科学院肿瘤医院就诊，并经过病理学确诊的PLC2172例。由电子病案系统导出其基本信息，HBsAg、HBV核心抗体(antibodies against HBV core antigen，anti-HBc)和anti-HCV检测结果。对部分肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)血样进行HBV-DNA定量检测，并对HBV PreS-S区或HCV C/E1及NS5B区进行扩增测序，用以分析HBV或HCV的基因型别。将QHBIS研究人群随访数据更新至2016年12月31日，通过肿瘤登记、全死因登记及病历资料回访和家庭随访等方式，收集上述研究对象的肝癌发病死亡数据，及其他HBV感染相关终末期肝病死亡情况。分析不同时期乙肝疫苗接种对成年期肝癌和其他终末期肝病的保护效果。纳入QHBIS疫苗接种组中，儿童期免于感染(10岁时的血清学检测为HBsAg(-)），且成年期（23～28岁）也进行了血样采集的研究对象，共计9793名。其中7414名在10～14岁时接受了一剂10μg的乙肝疫苗加强免疫。对其成年期血样进行HBV感染标志物检测，对疫苗接种组青春期后发生的慢性HBV感染进行HBV-DNA定量检测，并进行HBV PreS-S区扩增测序，分析HBV基因型别分布和PreS-S区突变情况。对高危儿童的加强免疫进行成本效果分析，将两种加强免疫策略作为研究策略，策略-1:HBsAg筛查阴性者，接种一剂10μg乙肝疫苗加强免疫;策略-2:HBsAg与anti-HBs筛查均阴性者，接种一剂10μg乙肝疫苗加强免疫，以当前实施的不筛查，不加强免疫作为对照策略。构建决策树-Markov模型，在10万名出生于HBsAg(+)母亲的10岁儿童中，模拟加强免疫实施过程和HBV感染后的疾病进程。利用多个疾病结局指标进行模型验证。从社会角度进行成本计算，以质量调整寿命年(quality adjusted life years，QALYs)作为健康效用值指标，通过计算成本效果比(Cost-effectiveness ratios,CERs)，进行策略间的比较。 结果:在2172例病理学确诊的PLC中，1823例(83.9％)为HCC，238例(11.0％)为胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）。HBV单独感染的HCC共计1567例，占全部HCC的86.0％，包括1331例(73.0％)HBsAg(+)&anti-HBc(+)&anti-HCV(-)，和236例(12.9％)HBsAg(-)&anti-HBc(+)&anti-HCV(-)。单独HCV感染的HCC仅46例，占2.5％(46/1823)。在331例(18.2％)HBsAg(-)&anti-HBc(+)的HCC病例中，血清HBV-DNA检出率为70％。在单独HBV感染的HCC中，HBV-C2是主要基因型（占94.4％）。而在单独HCV感染的HCC中，HCV-1b是主要的基因型（占72.1％）。在QHBIS中，截止至2016年12月31日，疫苗接种组和对照组PLC发病例数分别为4例和17例，新生儿期乙肝疫苗接种对33岁以下人群PLC发病的保护率为79％(95％CI:36％-93％)，对终末期肝病死亡的保护率为68％(95％CI:25％-87％)。在研究人群26～33岁时，尚未观察到10～14岁时的乙肝疫苗补种对33岁以内PLC发病和终末期肝病死亡具有保护作用。在9793例QHBIS疫苗接种组10岁时HBsAg(-)，成年期也进行了血样采集的研究对象中，10岁至成年期间，共50例(0.5％，50/9793)发生慢性HBV感染。母亲HBsAg(+)携带状态(OR=12.56，95％CI:7.14-22.08)和儿童10岁时anti-HBs转阴(OR=1.84，95％CI:1.05-3.24)是成年期慢性HBV感染的主要危险因素;在10～14岁期间实施1剂10μg的乙肝疫苗加强免疫，可显著降低母亲HBsAg(+)儿童慢性HBV的感染风险(Pfortrend=0.015)，使anti-HBs转阴儿童成年后的HBsAg(+)率由7.21％下降到3.09％，但尚未发现加强免疫对母亲HBsAg(-)的儿童具有保护效果。疫苗接种人群青春期后发生的慢性HBV感染中，HBV-DNA复制更加活跃，但HBV基因型分布和PreS-S区突变情况，尤其是S区“a”决定基突变情况，均无明显改变，加强免疫也没有改变HBV基因型分布和PreS-S区突变情况。成本效果分析结果显示，与当前实施的不筛查，不加强免疫相比，策略-1与策略-2均可节约成本，CER分别为US$-6996/QALY和US$-6919/QALY。在策略-1的单因素敏感性分析中，所有变量（包括加强免疫保护率、自然史参数、人群行为相关参数、成本和健康效用值等）取值单独改变时，CER均小于US$-5000/QALY。即使在最不利于加强免疫策略的假设下，即所有参数同时取最不利于加强免疫策略的取值时，策略-1的CER升高到US$1896/QALY，仍然小于2016年中国人均GDP(US$8126)。 结论:HBV感染是中国北方地区肝癌的主要病因，HBV隐匿感染在肝癌发生的作用不容忽视。新生儿期乙肝疫苗接种可降低青壮年PLC发病和HBV感染相关终末期肝病的死亡风险。HBsAg(+)母亲所生儿童，在完成新生儿期乙肝疫苗全程接种后，在青春期至成年期仍是HBV感染的高危人群，10～14岁实施加强免疫对其青春期后的慢性HBV感染具有保护效果，并且是经济有效的，可考虑在HBV感染高流行区应用。

目录

中英文缩写与注解

摘要

前言

第一章乙型肝炎病毒感染在中国北方肝癌中的病因权重

1．前言

2．对象和方法

3． 结果

4． 讨论

5．结论

第二章中国肝癌高发区乙肝疫苗接种对肝癌和其他终末期肝病的预防效果

1．前言

2．对象与方法

3．结果

4．讨论

5． 结论

第三章在新生儿乙肝疫苗接种人群中实施青春期加强免疫对降低高危人群成年期慢性HBV感染风险的作用

1．前言

2．对象与方法

3．结果

4．讨论

5． 结论

第四章中国农村地区母亲HBsAg阳性高危儿童乙肝疫苗加强免疫的成本效果分析

1．前言

2．方法

3．结果

4．讨论

5．结论

综述 乙肝疫苗加强免疫研究进展

参考文献

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