系统性红斑狼疮相关假性肠梗阻的多中心队列研究及血清标记物测定

摘要

目的： 建立系统性红斑狼疮(SLE)相关假性肠梗阻(IPO)的全国多中心队列临床数据库，探索中国SLE相关IPO患者的临床特点、实验室及影像学特征、临床结局及预后相关因素;探索抗乙酰胆碱受体抗体与SLE相关IPO发病的相关性;总结中国系统性红斑狼疮协作组(CSTAR)注册队列自2009年至今（2018年3月31日）的患者数据。 方法： 1、本研究为全国多中心回顾性队列研究。研究纳入符合国际公认SLE分类标准和IPO诊断标准的患者，以系统性红斑狼疮相关假性肠梗阻的临床确诊时间作为基线时间点，通过基于互联网的移动医疗软件和传统的病历报告表，收集患者人口学特征、家族史、临床表现、实验室常规检查、免疫学指标、影像学特征、病情评估、治疗方案、门诊随访信息和临床结局（包括生存状态、SLE病情缓解或复发）等信息，建立SLE相关IPO多中心临床数据库，并进行基线资料的统计分析。 2、筛选中国系统性红斑狼疮研究组(CSTAR)SLE注册队列中无胃肠道受累且核心数据完整的患者作为研究对照组(SLE无胃肠道受累组)。比较SLE相关IPO患者组（SLE-IPO组）及SLE无胃肠道受累组的临床及实验室特征，应用多因素Logistics回归分析SLE合并IPO的独立危险因素 3、分别以死亡、SLE复发及IPO复发作为终点事件，绘制Kaplan-Meier生存曲线，进入Log-Rank检验，并应用COX多因素风险比例回归模型分析与终点时间相关的独立危险因素。 4、分别收集SLE相关IPO患者、SLE未合并胃肠道受累患者及健康对照组的血清，通过没练免疫吸附法测定3组血清中抗乙酰胆碱受体抗体的浓度，通过ANOVA单因素检验、Tukey组间分析比较3组间血清抗乙酰胆碱受体抗体浓度的差异。 5、对中国系统性红斑狼疮协作组注册队列中数据质控合格的患者收集入组时的人口学信息、临床表现、免疫指标等进行基线临床特点的分析，并将入组队列按照入组时间进行划分，比较不同入组时间的患者临床特点的不同。连续变量的组间分析应用t检验或秩和检验，计数资料的组间分析应用卡方检验，p＜0.05具有统计学意义。 结果： 1.全国共14家中心参与本研究，纳入SLE相关IPO患者220例。IPO的中位确诊时间为首次出现相关症状后4.1个月。消化系统主要表现为腹痛/腹胀(90.4％)、恶心/呕吐(77.3％)和停止排气排便(39.5％)。胃肠道外系统损害最常见为狼肾肾炎(54.6％)、血液系统受累(57.5％)、关节炎(34.5％)和浆膜炎(33.2％)。40％的患者尚存在其他平滑肌器官受累表现，最常见为肾盂输尿管扩张(38.6％)。以IPO为首发表现的患者占41.6％，这部分患者更容易合并肾盂输尿管扩张（59.8％vs.24.6％）。生化检查中，68.6％的患者出现了低白蛋白血症，30.5％的患者出现了胆管酶（碱性磷酸酶和/或谷氨酰转肽酶）升高。免疫学指标中，抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗RNP抗体和抗组蛋白抗体的阳性率分别为53.7％、36.2％、67.3％、41.5％和25.3％。SLE-IPO组患者的SLEDAI评分为9.5±6.2，出现低补体血症的比例为84.5％。分别有96.8％和90.5％的患者接受了糖皮质激素（简称“激素”）和免疫抑制剂治疗，部分患者(37.7％)应用了甲强龙冲击治疗。大部分患者(77.7％)治疗反应良好，住院期间获得缓解，以IPO为首发表现和抗dsDNA抗体阳性为不能获得院内缓解的危险因素。 2.共纳入440例对照组进行病例对照研究，2组在男女比例及起病年龄相互匹配，SLE-IPO组和SLE无胃肠道受累组的中位确诊时间分别为首次出现相关症状后4.07个月和2.03个月(P＜0.001)，SLEDAI评分分别为9.5±6.2vs.5.9±6.6(P＜0.001)，低补体血症比例分别为84.1％vs.70.9％(P＜0.001)。SLE-IPO患者在重要脏器受累比例上显著更高，包括肾脏病变(54.6％vs.32.8％)、血液学系统受累(57.5％vs.48.8％)、神经病变(11.1％vs.4.0％)和浆膜炎(32.4％vs.11.7％)。多因素logistic回归分析发现，SLE-IPO发病的独立相关危险因素为浆膜炎(OR=5.857，P＜0.001)、神经病变（OR=4.040，P=0.002）、抗SSA抗体阳性（OR=2.487，P＜0.001）和抗组蛋白抗体阳性(OR=2.944，P＜0.001)。 3.随访生存记录完整者178例(80.9％)，其中18例死亡，1年、3年、5年和10年生存率分别为92.55％，89.13％，89.13％和87.10％，死亡原因主要为感染(55.56％)、狼疮活动(22.2％)、脑血管事件(11.1％)、胃肠道疾病(11.1％)、心源性休克(5.6％)和急性重症胰腺炎(5.6％)。COX风险比例回归模型分析显示SLE-IPO患者死亡相关独立危险因素为胆管酶升高(HR=2.966，P=0.045)。复发相关预后分析纳入患者170例（排除入组后未获缓解患者），共记录54例患者中出现的66次复发，1年、3年、5年和10年累积复发率为14.91％、31.60％、38.20％、51.44％，以肾脏复发最为多见(34次)，IPO的1年、3年、5年、10年累积复发率为4.58％、9.87％、11.04％和12.85％。SLE总体病情复发相关的独立危险因素为抗核小体抗体阳性(HR=2.031，P=0.032)，未发现IPO复发的独立危险因素。 4.SLE-IPO组、SLE无胃肠道受累组和健康对照组血清中抗乙酰胆碱受体抗体水平在3组之间无统计学差异(P=0.538)，分别为0.722±0.148nmolLvs.0.694±0.084nmol/vs.0.715±0.109nmol/L。 5.本部分研究共纳入CSTAR队列SLE患者8082例，其中2009至2013年入组患者1406例，2014-2018年入组患者6676例。2009至2013年入组患者的中位诊断时间为3个月，2014至2018年入组的患者为1个月。系统受累方面，2014-2018年入组患者在慢性皮肤狼疮表现(28％vs.12.6％)、非瘢痕性脱发(40.4％vs.15.8％)、血液系统病变等方面比例更高，而在急性皮肤表现(39％vs.50.2％)、浆膜炎(11.8％vs.18.4％)、肾脏病变(33.8％vs.42％)等方面比例更低。疾病活动度方面，2014-2018年入组患者疾病和2009-2013年入组患者SLEDAI评级比例分别为基本无活动56.0％vs.31.8％、轻度活动18.4％vs.25.2％、中度活动14.2％vs.22.8％和重度活动11.6％vs.20.4％。自身抗体方面，抗dsDNA抗体在狼疮肾炎(72.4％vs.65.7％)患者中阳性率较无狼疮肾炎的患者中阳性率更高，抗RNP抗体在肺动脉高压(59.3％vs.37.3％)和肺间质病变(58.8％vs.37.5％)的患者中阳性率更高，抗rRNP抗体在血液系统病变(21.4％vs.18.2％)和假性肠梗阻(46.2％vs.19.6％)的患者中阳性率更高，抗核小体抗体在肾脏病变(35.2％vs.26.1％)和血液病变(32.7％vs.26.3％)的患者中阳性率更高。 结论： 1.SLE相关IPO的患者确诊较为困难，可同时合并其他器官平滑肌受累，以IPO为首发的患者更容易合并肾盂输尿管受累。 2.SLE-IPO患者病情较SLE无胃肠道受累的患者病情更为活动，重要脏器受累比例显著更高。 3.抗核小体抗体为SLE-IPO患者狼疮复发的危险因素，但这可能与SLE-IPO患者多发生肾脏系统的复发相关。对于IPO的复发，尚未找到具有统计学意义的独立危险因素。 4.SLE-IPO患者长期生存率低于SLE无胃肠道受累患者，死亡多发生于病程早期，死亡原因主要为感染。死亡相关独立危险因素为胆管酶升高，应常规对SLE-IPO患者行胆管酶检查以进行预后评估。 5.抗乙酰胆碱受体抗体可能与SLE-IPO的发病无关，需进一步寻找可能的血清生物学标记物。 6.中国系统性红斑狼疮的诊治水平有所提高，入组患者确诊所需时间更短，疾病活动度更低。CSTAR队列中神经精神性狼疮的比例低于国外队列。抗rRNP抗体与神经精神性狼疮的关系尚不确切。

目录

摘要

1．系统性红斑狼疮相关假性肠梗阻的多中心队列研究

前言

1．1系统性红斑狼疮相关假性肠梗阻的基线特征研究

1．2系统性红榜狼疮相关假性肠梗阻的危险因素研究

1．3系统性红斑狼疮相关假性肠梗阻的预后相关因素研究

研究讨论

研究结论

2．系统性红斑狼疮相关假性肠梗阻血清标记物研究

前言

2．1研究方怯

2．2研究结果

研究讨论

研究结论

3．系统性红斑狼疮多中心队列研究现状

前言

3．1研究方法

3．2研究结果

研究讨论

研究结论

参考文献

附录

致谢

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