头孢他啶侧链酸及其活性硫酯的合成研究

摘要

该课题主要对合成头孢他啶的中间体的合成方法进行了研究和改进,包括三部分内容:第一部分是关于头孢他啶中间体去甲氨噻肟酸乙酯(iv)合成研究.该产品也是合成其它头孢药物的所需原料.以乙酰乙酸乙酯(i)为起始原料,在酸性条件下和亚硝酸钠反应生成肟化物,经α溴代后与硫脲环合生成去甲氨噻肟酸乙酯(iv).考察了不同的复合溶剂及甲醇与水的体积比对反应收率的影响,通过正交实验确定适宜的合成条件.产物的熔点及1H NMR谱与报道的文献值一致,收率达到了56.2％.第二部分是关于头孢他啶中间体头孢他啶侧链酸(vii)的合成研究.去甲氨噻肟酸乙酯(iv)与α-溴代异丁酸叔丁酯(v)反应,得到醚化产物头孢他啶侧链酸酯(vi),化合物(vi)在碱性条件下选择水解,得到了头孢他啶侧链酸(vii).经正交实验和均匀实验研究,优化了反应条件;并改善头孢他啶侧链酸(vii)后处理方法,高产率、高纯度的得到目的产物,产物的熔点及<'1>H NMR谱与报道的文献值一致.产品收率超过所查国内文献报道值.第三部分是关于头孢他啶活性硫酯(viii)的合成研究.关于该物质的合成文献报道很少.在亚磷酸三乙酯的存在下,头孢他啶侧链酸(vii)与二硫代二苯并噻唑(DM)在碱性条件下缩合,制得头孢他啶重要中间体—头孢他啶活性硫酯(viii).反应中选用亚磷酸三乙酯代替昂贵的三苯基膦,溶媒选用乙腈代替文献中的二氯甲烷和甲苯的混合液,选用正交实验设计,优化了反应条件.产物的熔点及<'1>HNMR谱与报道的文献值一致,产物收率达86.8％.

目录

文摘

英文文摘

北京化工大学学位论文原创性声明

第一章绪论

1.1青霉素类抗生素

1.1.1天然青霉素

1.1.2半合成青霉素

1.2头孢菌素类抗生素

1.2.1.第一代头孢菌素抗生素

1.2.2.第二代头孢菌素抗生素

1.2.3.第三代头孢菌素抗生素

1.3头孢类抗生素的抗菌谱

1.4头孢类抗生素的研究进展与当前研究动向

1.5国内抗生素的的发展现状

1.6论文研究的目的和意义

第二章立题依据

2.1头孢他啶简介

2.2头孢他啶的合成路线

2.3头孢他啶7位侧链酸及其活性硫酯的文献合成路线

2.4头孢他啶7位侧链酸及其活性硫酯的合成路线

2.5本课题研究的主要内容

第三章实验部分

3.1去甲氨噻肟酸乙酯的合成

3.1.1 3-亚硝基乙酰乙酸乙酯的合成

3.1.2 4-溴代-3-亚硝基乙酰乙酸乙酯的合成

3.1.3去甲氨噻肟酸乙酯的合成

3.2 α-溴代异丁酸叔丁酯的制备

3.3头孢他啶侧链酸的合成

3.3.1头孢他啶侧链酸酯的合成

3.3.2头孢他啶侧链酸的合成

3.4头孢他啶侧链酸活性硫酯的合成

第四章分析和讨论

4.1去甲氨噻肟酸乙酯的合成

4.1.1.2-亚硝基乙酰乙酸乙酯的合成

4.1.2.4-溴代-2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯的合成

4.1.3.去甲氨噻肟酸乙酯合成

4.2头孢他啶侧链酸的合成

4.2.1头孢他啶侧链酸酯的合成

4.2.2.头孢他啶侧链酸的合成

4.3头孢他啶侧链酸活性硫酯的合成

第五章结论

参考文献

附录1

附录2

致谢