基于构效关系的8-氮杂嘌呤核苷衍生物的设计与合成研究

摘要

通过采用SOMFA、CoMFA和CoMSIA三种三维定量构效方法，研究了一组6-烷氨基-2-烷硫基嘌呤核苷的结构与抗血小板聚集活性关系，得出:在嘌呤2号位采用丙硫基;6号位采用带有强吸电子基团如F，Cl等的胺类化合物;在C-5'位采用强的氢键给体基团如-COOH等能使药物活性进一步得到提高的结论。这一结论可为接下来设计新化合物提供理论参考指导。
　　结合理论分析设计了两种化合物，并将后一种所设计的新化合物进行了合成。合成过程中对关键的对接异构体构型进行了鉴定以及探索了8-氮杂嘌呤衍生物的关环最佳条件，最终合成了18个未见报道的经过2，6和5'位修饰的8-氮杂嘌呤核苷衍生物，并对这些化合物进行了1H NMR、13C NMR和HRMS的表征。

目录

声明

摘要

符号与缩略词

第一章 绪论

1．1 嘌呤及其衍生物

1．1．1 嘌呤的结构及其性质

1．1．2 嘌呤衍生物

1．2 嘌呤衍生物的合成进展

1．2．1 2，6，8，9位修饰的嘌呤衍生物

1．2．2 8-氮杂嘌呤衍生物

1．3 两个重要的抗血小板凝集药物

1．3．1 坎格雷诺(AR-C69931MX)

1．3．2 替卡格雷(AZD6140)

1．4 三维定量构效关系(3D-QSAR)

1．4．1 定量构效关系(QSAR)

1．4．2 比较分子场方法(CoMFA)和比较分子相似性方法(CoMSIA)

1．4．3 自组织分子场分析方法(SOMFA)

1．5 论文选题的意义和内容

1．5．1 论文选题的意义

1．5．2 论文选题的内容

1．6 合成路线的设计

第二章 2-烷／芳硫基-6-烷／芳氨基腺苷类化合物的三维构效关系研究

2．1 实验部分

2．1．1 数据准备

2．1．2 分子模型及叠合

2．1．3 方法参数设定

2．2 结果与讨论

2．2．1 CoMFA分析

2．2．2 CoMSIA分析

2．2．3 SOMFA分析

2．3 结论

第三章 8-氮杂嘌呤衍生物的合成

3．1 实验仪器与试剂

3．1．2 实验试剂

3．2 合成路线的选择

3．2．1 合成路线一

3．2．2 合成路线二

3．2．3 合成路线三

3．3．2 2，3，5-三羟基-1-叠氮基-β-D-呋喃核糖(3)的合成

3．3．4 6-叠氮基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烷-4-甲醛(5)的合成

3．3．5 三苯基膦乙酸叔丁酯(7)的合成

3．3．7 4,6-二氯-2-丙硫基-5-硝基嘧啶(13)的合成

3．3．9 6-((6-氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烷-4-甲醇(17)的合成

3．3．10 6-氯-2-丙硫基-9-(2，3-O-异丙叉基-β-D-呋喃核糖基)-8-氮杂嘌呤(18)的合成

3．3．11 6-取代氨基-2-丙硫基-9-(2，3-O-异丙叉基-β-D-呋喃核糖基)-8-氮杂嘌呤(19)的合成

3．3．12 2-((6-叠氮基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)乙酸叔丁酯(20)的合成

3．3．13 2-((6-((6-氯-2-丙硫基-5-硝基嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)乙酸叔丁酯(22)的合成

3．3．14 2-((6-((6-氯-2-丙硫基-5-氨基嘧啶-4-基)氨基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)乙酸叔丁酯(23)的合成

3．3．15 6-氯-2-丙硫基-9-(2，3-O-异丙叉基-5-(3-氧杂乙酸叔丁酯-3-基)-β-D-呋喃核糖基)-8-氮杂嘌呤(24)的合成

3．3．16 6-取代胺基-2-丙硫基-9-(2，3-O-异丙叉基-5-(3-氧杂乙酸叔丁酯-3-基)-β-D-呋喃核糖基)-8-氮杂嘌呤(25a)的合成

3．3．17 2-((5-(5-丙硫基-7-取代胺基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)乙酸(26)的合成

第四章 结果与讨论

4．1 合成路线的探索

4．1．1 合成路线一

4．1．2 合成路线二

4．1．3 合成路线三

4．2 中间体合成的讨论

4．2．1 关于对接反应产物构型的确定

4．2．2 关于硝基还原产物的鉴定

4．2．3 重氮-关环条件的探索

4．2．4 中间体25aa-25at的合成

4．2．5 化合物26aa-26as的合成

第五章 结论

参考文献

附录

致谢

研究成果及发表的学术论文

作者与导师简介