基于PD-1/PD-L1抑制剂的非小细胞肺癌免疫治疗的预测性标志物的研究

摘要

目的：基于免疫检查点抑制剂的免疫疗法为肿瘤治疗带来了新的希望。免疫治疗对包括非小细胞肺癌在内的多种癌症均有显著疗效。然而，目前仍然缺乏可靠的用于预测肿瘤免疫治疗效果的生物标志物。亟需发现并鉴定出可靠的预测性标志物，以便更好地筛选出可能从免疫治疗中获益的肿瘤患者。　　方法：在初步研究中，我们入组了26例接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者，在治疗前收集肺癌组织活检标本。根据临床评估结果将患者分为疾病进展组和无疾病进展组。采用Opal/TSA多标记免疫荧光技术在肺癌组织切片上对与肿瘤免疫相关的12种分子（PD-1/PD-L1/CTLA4/Foxp3/TIM3/LAG3/CD56/CD80/CD8/CD68/CD20/GZMB）进行染色，并使用inForm图像分析软件对多光谱图像进行分析。最后对各分子指标与免疫检查点抑制剂治疗效果进行统计分析。　　结果：26例患者中接受抗PD-1治疗19例，抗PD-L1治疗7例。根据实体肿瘤疗效评价标准1.1版，无疾病进展组和疾病进展组患者分别为11例和15例。通过ROC曲线计算得出各分子指标曲线下面积，间质和肿瘤区域单个PD-L1+细胞荧光强度值（AUC=0.75，p=0.0313），肿瘤区域CTLA-4+细胞百分比（AUC=0.76，p=0.0274），肿瘤区域Foxp3+细胞百分比（AUC=0.74，p=0.0404），肿瘤区域单个CD80+细胞荧光强度值（AUC=0.81，p=0.0088）。上述4个指标，均对免疫检查点抑制剂的治疗效果具有预测作用，并且这些指标联用后曲线下面积更大（AUC=0.90，p=0.0007）。　　结论：在初步研究中，我们的结果揭示了CTLA4/CD80/Foxp3相关指标对抗PD-1/PD-L1治疗效果的潜在预测作用。CTLA-4和PD-L1有望成为ICIs单药和联合治疗非小细胞肺癌的预测性生物标志物。而且CTLA-4+细胞百分比、Foxp3+细胞百分比、CD80荧光强度值和PD-L1荧光强度值等指标联用对免疫治疗效果的预测作用更好。这些发现为肿瘤免疫治疗效果的预测和评估提供了重要启示，但仍需要进行大样本、多中心的深入研究。

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