补中益气汤合沙参麦冬汤联合含铂类化疗方案治疗中晚期非小细胞肺癌的Meta分析与网络药理学研究

摘要

目的：　　1系统评价补中益气汤合沙参麦冬汤治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效及不良反应的影响，为临床应用补中益气汤及沙参麦冬汤治疗非小细胞肺癌提供循证医学证据。　　2使用网络药理学方法对补中益气汤中甘草治疗非小细胞肺癌的作用机制进行研究。　　方法：　　1Meta分析　　计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、TheCochraneLibrary、Embase七大数据库中有关补中益气汤合沙参麦冬汤联合含铂类化疗方案（试验组）对比单纯含铂类化疗方案（对照组）治疗中晚期NSCLC的随机对照研究。检索时限均为从建库至2020年11月30日。通过筛选，提取结局指标数据及对纳入研究依据Cochrane手册进行质量评价，采用Stata14软件进行Meta分析，计算危险比（riskratio,RR）及其95%可信区间（confidenceinterval,CI）。　　2网络药理学研究　　以补中益气汤中甘草为研究对象，通过中药药理学系统分析平台（TCMSP）数据库中获取甘草中活性成分和相应潜在的药物靶点，利用GeneCards数据库、OMIM数据库收集非小细胞肺癌相关基因，然后利用Venny2.1.0获取两者的交集靶点蛋白，制作韦恩图。通过Cytoscape3.7.2软件构建药物-化合物-疾病-靶点网络图，利用STRING数据库制作PPI蛋白互做网络。利用R软件程序包进行基因本体(geneontology,GO)功能分析和京都基因和基因组百科全书(KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes,KEGG)通路分析。最后利用Autodock软件、PyMOL软件等进行分子对接。　　结果：　　1Meta分析　　本次研究共纳入16项RCTs，共1337例中晚期NSCLC患者。Meta分析结果显示：疗效方面，试验组可提高患者客观缓解率（objectiveresponserate,ORR)（RR=1.22，95%CI:1.12，1.33，P=0.000）；改善中医症候积分（SMD=-4.68，95%CI:-6.70，-2.67，P=0.000）；提高生活质量（RR=1.53，95%CI:1.27，1.84，P=0.000），差异均具有统计学意义。临床症状方面，减少恶心呕吐（RR=0.53，95%CI:0.44，0.64，P=0.000）、头晕（RR=0.37，95%CI:0.21，0.65，P=0.001）、胃肠不适（RR=0.59，95%CI:0.45，0.77，P=0.000）、咳嗽（RR=0.34，95%CI:0.12，0.98，P=0.045）等症状的发生；血液学检查方面，减轻白细胞降低（RR=0.63，95%CI:0.54，0.74，P=0.000）、肝功能损伤（RR=0.28，95%CI:0.16，0.52，P=0.000）、肾功能损伤（RR=0.53，95%CI:0.29，0.97，P=0.039）等毒副反应，差异均具有统计学意义。　　2网络药理学研究　　本次研究从TCMSP数据库获得92个中药有效成分，通过Uniprot数据库获得有意义靶点1255个。通过GeneCards数据库获得23107个疾病靶点蛋白，将化合物与疾病靶点蛋白相映射得到交集靶点197个，将结果导入Cytoscape3.7.2软件，构建“药物-化合物-靶点蛋白-疾病”网络，将交集靶点导入STRING数据库，构建蛋白互作网络,其中度值较高且处于较核心位置的靶点有AKT1、IL6、MAPK3、VEGFA、JUN、CASP3等，再对197个关键靶点进行GO功能富集分析，筛选出与疾病最相关的20个富集过程。KEGG通路分析得到126条通络。分子对接结果显示EGFR、MAPK3均能与Kaempferol显示良好的结合能。　　结论：　　1Meta分析　　补中益气汤合沙参麦冬汤联合铂类化疗可提高患者临床疗效、提高生活质量、改善临床症状。减少恶心呕吐、头晕、胃肠不适、咳嗽等临床症状的发生；减轻白细胞降低、肝功能损伤、肾功能损伤等血液学反应的毒副反应，差异均具有统计学意义，且各项研究之间异质性低。尽管本次纳入研究达16篇，纳入患者达1300以上，但由于部分纳入研究质量评价较低，导致整体文献质量不高，且所纳入研究均为中文研究，所以，本次研究结果尚需要后期高质量、多中心、大样本的随机临床研究进一步验证。　　2网络药理学研究　　本次网络药理学研究结果表明甘草作用于非小细胞肺癌的成分涉及甘草酚、β-谷甾醇、山奈酚、柚皮素等，通过肿瘤坏死因子信号通路、缺氧诱导因子信号通路、IL-17信号通路等多种信号通路介导非小细胞肺癌的发生发展，分子对接结果表明EGFR、MAPK等蛋白是甘草作用于肺癌的主要蛋白。为今后甘草作用于非小细胞肺癌的药理学实验研究提供理论依据。

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