跨膜转运蛋白在流行性脑脊髓膜炎的治疗药物环丙沙星中的血-脑屏障转运机理研究

摘要

目的：　　1.比较跨膜转运蛋白MRPs抑制剂丙磺舒在环丙沙星的血-脑屏障以及血-脑脊液屏障中透过率的影响。　　2.比较跨膜转运蛋白P-gp抑制剂维拉帕米在环丙沙星的血-脑屏障以及血-脑脊液屏障中透过率的影响。　　3.比较跨膜转运蛋白P-gp诱导剂利福平在环丙沙星的血-脑屏障以及血-脑脊液屏障中透过率的影响。　　4.以上述作为基础，制定现代生物战情况下，抗感染药物环丙沙星的血-脑屏障以及血-脑脊液屏障透过率的药物治疗预案。　　方法：　　1.共36只雄性SD大鼠（180-260g），随机分为如下8组：A组（n=3）：用1μg/ml的环丙沙星人工灌流液进行灌注组；B组（n=3）：大鼠尾静脉处注射150mg/kg的MRPs抑制剂丙磺舒溶液，并用1μg/ml的环丙沙星人工灌流液进行灌注组；C组（n=3）：大鼠尾静脉处注射10mg/kg的P-gp抑制剂维拉帕米溶液，并用1μg/ml的环丙沙星人工灌流液进行灌注组；D组（n=3）：大鼠尾静脉处注射20mg/kg的P-gp诱导剂利福平溶液，并用1μg/ml的环丙沙星人工灌流液进行灌注组；E组（n=6）：注射环丙沙星溶液组；F组（n=6）：注射环丙沙星前30min静脉注射MRPs抑制剂丙磺舒溶液组；G组（n=6）：注射环丙沙星前30min静脉注射P-gp抑制剂维拉帕米溶液组；H组（n=6）：注射环丙沙星前30min静脉注射P-gp诱导剂利福平溶液组。　　2.将SD大鼠连接微透析装置后，通过股动脉置管采集一定时间间隔（0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h）的血浆、侧脑室及纹状体透析液，并利用Elisa技术对环丙沙星的药物浓度进行测定。　　3.绘制SD大鼠的血浆、脑细胞外液和侧脑室中环丙沙星的浓度-时间曲线图，计算曲线下面积（AUC）以及血-脑屏障和血-脑脊液屏障的透过率。　　结果：　　1.跨膜转运蛋白MRPs抑制剂丙磺舒显著提高了环丙沙星在血浆以及脑细胞外液中的绝对浓度，并显著提高了血-脑屏障的透过率。　　2.跨膜转运蛋白P-gp抑制剂维拉帕米显著提高了环丙沙星在血浆以及脑细胞外液中的绝对浓度，并显著提高了血-脑屏障的透过率。　　3.跨膜转运蛋白P-gp诱导剂利福平显著降低了环丙沙星在血浆以及脑细胞外液中的绝对浓度，并显著降低了血-脑屏障的透过率。　　4.跨膜转运蛋白MRPs抑制剂丙磺舒显著提高了环丙沙星在血浆以及侧脑室中的绝对浓度，但是对于血-脑脊液屏障的透过率却无统计学意义。　　5.跨膜转运蛋白P-gp抑制剂维拉帕米显著提高了环丙沙星在血浆以及侧脑室中的绝对浓度，但是对于血-脑脊液屏障中的透过率却无统计学意义。　　6.跨膜转运蛋白P-gp诱导剂利福平未显著改变环丙沙星在血浆以及侧脑室中的绝对浓度，对于血-脑脊液屏障中的透过率也无统计学意义。　　结论：　　1.在血-脑屏障中，跨膜转运蛋白是环丙沙星的作用底物。　　2.在血-脑脊液屏障中，跨膜转运蛋白MRPs和P-gp不存在，或者不是环丙沙星的作用底物。

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