N-芳基α-芳基取代的甘氨酸酯的有氧氧化还原去外消旋化的研究

摘要

手性化合物由于其独特的生理和药理作用，被广泛应用于医药、农药等工业化生产过程中。但是，人们发明的药物既可以带来好处，也可以造成意想不到的伤害。1961年的“反应停事件”，孕妇由于长期使用外消旋的沙利度胺，导致许多新生胎儿畸形。其中，(S)-构型的沙利度胺会导致畸形,而(R)-构型没有毒副作用且具有镇静效果。因此，单一对映体的合成对于药物的研究极其重要。N-芳基α-芳基取代的甘氨酸酯是合成天然产物和手性药物时非常重要的结构和中间体，其生物活性往往与它的绝对构型息息相关，因此，研究如何高效地合成手性N-芳基α-芳基取代的甘氨酸酯具有重要的意义。目前，已经报道了很多合成手性N-芳基α-芳基取代的甘氨酸酯的方法，其中最常见的方法是对N-芳基α-芳基取代的亚氨酸酯的不对称还原。然而，预先构建α-亚氨基酸酯这类结构不但增加了合成步骤，还会因为其自身的结构因素大大限制合成的底物范围。所以，寻找一种高效、直接的方法合成手性N-芳基α-芳基取代的甘氨酸酯仍然是有机化学工作者需要努力解决的问题。　　从外消旋化合物出发，得到单一对映体的主要方法是动力学拆分。但是，动力学拆分法得到单一对映异构体的饱和产率为50%，且易造成对另一种对映异构体的浪费。近年来，氧化还原去外消旋化取得了一定的发展。其通过对消旋底物依次经过氧化和还原的反应过程得到单一对映异构体的产物，且两个步骤中至少存在一个是对映选择性控制。底物与产物的区别仅在于产物具有光学活性，且理论产率能够达到100%。但该方法存在氧化剂和还原剂极易相互淬灭的问题。现在，胺类化合物特别是开链胺的去外消旋化反应仍然是这一领域非常具有挑战性的难题，成功的例子还不是很常见。　　目前，氧化还原去外消旋化主要研究环状二级胺和三级胺，二级醇，环醚这些结构骨架，开链的胺类的氧化还原去外消旋化还没有受到广泛关注。因此，本文主要讨论如何运用氧化还原去外消旋化取得单一对映异构体的N-芳基α-芳基取代的甘氨酸酯。外消旋的α-氨基酸酯实现氧化去外消旋化，主要通过外消旋的α-氨基酸酯氧化成α-亚氨基酸酯及α-亚氨基酸酯的对映选择性还原生成手性产物两个过程。该方法运用两步一锅法完成了底物的单一对映选择，避免了α-亚氨基酸酯中间体的分离和底物范围局限的问题。分别筛选了催化剂、氧化剂、溶剂、温度、添加剂、还原剂、温度等反应条件，最终确定最佳反应条件为O2作为氧化剂，CuCl2、2,4,6-三异丙基苯基取代的手性磷酸作为催化剂，苯并噻唑啉作为还原剂。与其他已经报道的氧化还原去外消旋化体系相比，O2的加入解决了氧化剂与还原剂的兼容性问题，产生的水为氧化反应的唯一副产物，符合绿色化学的发展理念，并且第一次使用了苯并噻唑啉作为还原剂。　　然后，对底物范围进行了拓展。选用N-芳基α-芳基取代的甘氨酸酯为底物，当N-苯基上的取代基为对甲氧基时，α位苯基上的取代基无论甲基，甲氧基等给电子基，氟，氯，溴，三氟甲基等吸电子基，还是萘等大位阻取代基均能够高效、高对映选择性的实现氧化去外消旋化反应；同样，当α位为苯基取代时，N-苯基上的取代基的不同的电子效应，位置和个数均可以得到高选择性的手性产物。综上所述，本文采用的反应体系适用的底物范围很广。　　最后，对反应机理进行了进一步的验证，并且成功分离出了反应中间体亚氨基酸酯。　　在实验过程中，N-芳基α-芳基取代的甘氨酸酯在氧气跟CuCl2的参与下，生成了N-芳基α-芳基取代的亚氨基酸酯中间体，并且通过柱析法成功分离表征。然后在手性磷酸作为催化剂及苯丙噻唑啉作为还原剂的条件下，该中间体成功实现不对称氢转移，得到手性产物。反应期间CuCl2的存在对氢转移并无影响，且该方法有效解决了氧化剂与还原剂极易相互淬灭的问题，对底物取代基的电子效应等也具有良好的包容性，拿到了高选择的单一对映异构体。

目录

声明

符号说明

1绪 论

1.1 引 言

1.2 传统的不对称合成的方法

1.3α-取代的氨基酸酯衍生物不对称合成

1.4 氧化还原去外消旋化的研究现状

1.5 研究内容和意义

2 反应条件的筛选

2.1 金属添加剂的筛选

2.2 手性磷酸催化剂的筛选

2.3 溶剂等条件的筛选

2.4 小结

3 底物的拓展

3.1α-苯基上不同取代基的底物拓展

3.2 N-苯基上的不同取代基的底物拓展

3.3 小结

4 反应机理的研究

5 化合物绝对构型的确定

6 总结

7 实验部分

7.1 底物的合成方法

7.2 N-芳基α-芳基取代的甘氨酸酯的氧化还原去外消旋化反应

7.3 获得N-芳基α-芳基取代的甘氨酸酯氧化中间体的方法

8化合物表征数据

参考文献

附录 化合物图谱

作者简介

致谢

学位论文数据集