大剂量甲氨蝶呤在成人与儿童非霍奇金淋巴瘤患者中的群体药动学研究

摘要

大剂量甲氨蝶呤(High-dose methotrexate，HDMTX)联合亚叶酸(leucovorin， LV)解救是治疗非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma，NHL)常用的治疗方案。MTX为抗叶酸类抗肿瘤药物，具有毒副作用较大、治疗窗较窄以及个体间药动学差异较大等特点。群体药动学(population pharmacokinetics，PPK)能够识别并且定量地研究影响MTX药动学的生理和病理等因素，为个体化治疗提供参考。　　目的：(1)分别建立HDMTX在成人与儿童NHL患者中的PPK模型，计算相应的药动学参数的群体典型值。(2)运用PPK的方法研究影响MTX在NHL患者体内药动学行为的因素。(3)对所建立的PPK模型进行内部验证以及外部验证，从而评价模型的稳定性以及预测性能，以期为患者的个体化给药提供参考。　　方法：(1)成人NHL患者研究：收集2016年1月1日至2018年9月1日期间，在中山大学肿瘤防治中心内科接受HDMTX治疗的成人NHL患者的人口学资料以及药动学相关资料。运用非线性混合效应模型法(Nonlinear mixed effect modeling，NONMEM)建立PPK模型，考察身高、体重、年龄、体表面积、实验室检测指标和联合用药等协变量对于MTX的药动学过程的影响。建立最终模型后，对最终模型进行内部验证和外部验证,评估最终模型的预测性能和稳定性。内部验证采用对预测浓度vs实测浓度作散点图、个体加权残差(Individual weighted residuals，IWRES)图、可视化预测检验(Visual predictive check，VPC)图以及自举法(bootstrap)进行验证。外部验证则是使用未参与建模的数据集作为验证组，计算平均预测误差(Mean prediction error，MPE)、平均绝对预测误差(Mean absolute prediction error，MAE)以及相对预测误差在±20%和±30%以内的比例，用于评价模型的预测性能。(2)儿童NHL患者研究部分：收集在中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科2014年1月1日至2018年9月1日期间接受HDMTX治疗的儿童NHL患者的相关资料，建模方法和验证方法与成人部分相似。　　结果：(1)成人NHL患者建模结果：一共纳入189名成人NHL患者，使用SPSS21.0随机抽取159名患者作为建模组，30名患者作为验证组，选择了二房室模型作为结构模型，指数型模型描述患者的个体间变异和残差变异。使用逐步法来筛选协变量，包括前向纳入和逆向剔除两个过程。经过协变量筛选后，得到最终模型的公式为CL=11.1×(AGE/46)-0.24×(BSA/1.67)0.796×(CYSC/0.84)-0.342L/h；V1=23.8×(WT/60)0.698L；Q=0.544L/h；V2=4.96L。协变量分析结果表明，年龄(AGE)、体表面积(BSA)和胱抑素C(CYSC)是影响CL的协变量，体重是影响V1的协变量。诊断图结果表明最终模型的拟合优度良好。Bootstrap验证结果表明，最终模型的参数估计值与bootstrap所得的参数中位数较为接近，并且均落在95%置信区间之内，表明最终模型的稳定性良好。外部验证中最终模型的MPE和MAE值分别为5.8%和26%，均优于基础模型的13.6%和40.7%，表明最终模型的预测性能良好。(2)儿童NHL患者建模结果：共纳入128名NHL患儿，随机抽取98名患儿作为建模组，30名患儿作为验证组，模型的公式为CL=7.31×(WT/24.25)0.824×(CYSC/0.78)-0.375L/h；V1=21.1L；Q=0.138×(WT/24.25)0.691L/h；V2=7.82L。协变量分析结果表明，体重(weight，WT)和CYSC是影响CL的协变量，同时体重对Q也有影响。诊断图的结果表明最终模型在高浓度的范围(＞10mg/L)拟合较差，而在低浓度范围(＜1mg/L)拟合较好，bootstrap结果表明，最终模型的稳定性良好。外部验证中，最终模型的MPE和MAE值分别为10.8%和30.2%，并不优于基础模型的10.4%和31.5%，但是最终模型在较低浓度范围内的MPE和MAE值分别为4.7%和16.3%，要优于基础模型的6.3%和31.6%。　　结论：(1)成人NHL患者：本研究成功建立了HDMTX在成人NHL患者中的群体药动学模型，内部验证与外部验证结果均表明最终模型具有良好的预测性能和稳定性，能为患者的个体化给药提供一定的参考，从而提高药物的疗效和减少不良反应的发生。(2)儿童NHL患者：内部验证与外部验证结果表明模型还有待进一步地改进，可以通过改变采血方案的设计或者采用更为灵敏的检测血药浓度的方法获得更多的血药浓度信息，从而优化模型。

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中英文缩略词表

第一章 绪论

1.1 非霍奇金淋巴瘤的研究背景

1.1.1淋巴瘤的定义与分类

1.1.2非霍奇金淋巴瘤的流行病学

1.1.3NHL的中枢神经系统复发

1.2甲氨蝶呤的药物作用特点

1.2.1甲氨蝶呤的作用机制

1.2.2甲氨蝶呤的药动学特点

1.2.3大剂量甲氨蝶呤的疗效和毒性

1.2.4甲氨蝶呤的排泄延迟

1.2.5预防甲氨蝶呤排泄延迟的措施

1.3甲氨蝶呤的群体药动学研究

1.4研究目的与意义

第二章 大剂量甲氨蝶呤在成人非霍奇金淋巴瘤患者的群体药动学研究

2.1材料与方法

2.1.1研究对象

2.1.2给药方案及采血方案

2.1.3甲氨蝶呤血药浓度检测方法

2.1.4统计软件

2.2群体药动学模型的建立

2.2.1结构模型

2.2.2随机效应模型

2.2.3协变量模型

2.2.4模型的验证

2.3 结果

2.3.1人口学统计资料

2.3.2结构模型

2.3.3残差变异模型

2.3.4协变量的筛选

2.3.5最终模型的内部验证

2.3.6外部验证

2.4讨论

2.5结论

第三章 大剂量甲氨蝶呤在儿童非霍奇金淋巴瘤患者中的群体药动学研究

3.1材料与方法

3.1.1研究对象

3.1.2 给药方案和采血方案

3.1.3群体药动学模型的建立

3.2结果

3.2.1人口统计学资料

3.2.2结构模型

3.2.3残差模型

3.2.4协变量的筛选

3.2.5内部验证

3.2.6外部验证

3.3讨论

3.4结论

第四章 总结与展望

参考文献

致谢