替考拉宁药代动力学指导重症G+球菌感染患者个体化用药的临床研究

摘要

目的：拟通过对重症革兰氏阳性（G+）球菌感染患者替考拉宁血药浓度、病原菌分布、临床疗效和安全性等数据的分析，探讨替考拉宁药代动力学指导个体化用药在重症G+球菌感染患者中的优势，探寻药物浓度和影响因素间的关系，为临床用药提供一定的参考。　　方法：该研究为前瞻性、多中心、对照研究。选取成都军区总医院，成都医学院附属医院、双流区人民医院、新都区人民医院，确诊为重症G+感染患者80例，随机分成标准组与优化组各40例。通过高效液相色谱法（HPLC）进行血药浓度监测(TDM)，获取该类病人的血药浓度分布情况。DAS2.0软件计算药时曲线下面积(AUC)并用Vitek2Compact检测药物最低抑菌浓度值(MIC)，获取反映药代动力学/药效学(Pharmacokinetics/pharmacodyna mics，PK/PD)的参数。标准组按说明书给药，优化组在药代动力学指导下个体化给药。比较两组患者第3剂、第6剂目标谷浓度（10mg/L）的达标率、AUC0-24/MIC≥125、AUC0-24/MIC≥345的达标率、治疗1、4天体温及临床炎性检测指标（白细胞，超敏C反应蛋白）的变化、细菌清除率、结局指标、药物不良反应(ALT、AST、BUN、SCr、血小板计数、皮疹等）、住院天数、死亡人数，比较两组患者治疗的总有效率及不良反应的发生率,评价临床疗效和安全性。　　结果：80例确诊G+球菌感染的重症患者采用HP LC法进行TDM监测，其线性回归方程式为：Y=14.316X+2.881（r2=0.9999,n=6），在3.5～100ug/ml范围内线性关系良好，回收率及精度高。与标准组比较，优化组第6剂谷浓度及达标率更高（11.16±3.16mg/L vs8.96±4.10mg/L,82.5%vs32.5%,P＜0.05）；AUC0-24/MIC的值及AUC0-24/MI C≥345达标率更优[（507.97±248.27vs328.42±227.62）h，67.5%vs27.5%，P＜0.05]；第1、4天WBC、CRP下降更快；细菌清除率更佳（80%vs55%,P＜0.05）；治疗总有效率更好（85%vs65%,P＜0.05）。两组第3剂谷浓度及达标率比较，优化组更高，但差异无统计学意义（8.98±4.33mg/L vs7.25±3.48mg/L，27.5%vs15%，P＞0.05）。AUC0-24/MIC≥125的达标率优化组更优，但差异无统计学意义（97.5%vs87.5%，P＞0.05）。两组患者第1、4天体温变化、不良反应的发生率、死亡率的比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与谷浓度密切相关的是给药剂量（kg,mg/kg）和肌酐清除率（CLcr,ml/min）。与第3剂谷浓度（C3）密切相关的是负荷剂量(kg3)和肌酐清除率(CLcr3)，与第6剂谷浓度(C6）密切相关的是维持剂量(kg6)和当日肌酐清除率(CLcr6)。拟合方程式：LogC3=0.405+0.068kg3－0.001CLcr3(VIF1.023，R2=61.8%,P＜0.001)，LogC6=0.92+0.042kg6－0.004CLcr6(VIF1，R2=73.5%,P＜0.001)。　　结论：HPLC法进行替考拉宁TD M监测准确，可靠，能够准确监测血药浓度，值得临床推广。对于重症G+感染患者，建议提高替考拉宁的目标谷浓度值、AUC0-24/MIC值，给予更高剂量。药代动力学指导下的替考拉宁的个体化用药方案治疗重症G+球菌染患者疗效高，安全性好。其关系拟合方程式为临床用药提供了一定的参考。

目录

前言

材料与方法

1 实验仪器

2 伦理委员会审核及批准

3 研究对象

3.1 诊断依据

3.2 纳入标准

4 血样采集及储存

4.1 血样采集

4.2运输及储存

5 血样测定方法HPLC（高效液相色谱法）

5.1试剂制备

5.2测量步骤

5.3测量方法

6 实验方法

6.1技术路线图

6.2 HPLC方法接受标准

6.3 给药情况

6.4 结局指标及定义

6.5 数据采集

6.6 不良事件及其与相关性评定

6.7 数据管理与统计分析

结果

1 实验方法HPLC法的质控结果

1.1 替考拉宁标准曲线绘制

1.2 回收率与精密度

2 两组人口统计学特征

3 PK/PD相关参数

3.1 两组患者谷浓度比较

3.2 两组患者AUC0-24/MIC比较

4临床治疗情况及不良反应的比较

4.1两组临床指标的变化

5 临床疗效及安全性评估

5.1两组患者治疗总有效率及不良反应发生率比较

5.2 两组患者病原学比较

6 影响血药谷浓度相关因素分析

讨论

1 替考拉宁药代动力学指导重症G+球菌感染患者个体化用药的临床研究及意义

2 建立方法

2.1 药物的选择

2.2 TDM方法的选择

2.3 病员分组

2.4 给药剂量

2.5 谷浓度的设定

2.6 AUC/MIC的重要性及其值的设定

2.7 MIC值的敏感性折点及分布情况

3 疗效和毒性的相关分析

3.1 临床监测指标

3.2疗效判定

3.3不良反应的比较

4 肾功能不全患者

5 实验的优点及不足

结论

参考文献

英汉缩略词对照表

致谢

综述:替考拉宁药代动力学指导重症G+球菌感染患者个体化用药的临床研究进展

声明