集合坐标温度加速的蛋白质分子动力学模拟

摘要

温度加速的分子动力学模拟(Temperature-Accelerated Molecular Dynamicsor TAMD)可以有效地加速采样。在该方法中，引入了一系列的虚拟自由度，同时耦合对应的物理自由度，放到高温下进行模拟。其他的物理自由度则放在低温下进行模拟。由于虚拟自由度是在高温下模拟，这样他们具有更高的动能以越过更高的势垒（同时带动耦合的物理自由度越过势垒）。对于整个体系，一部分自由度处于高温，一部分自由度处于低温，整个体系偏离正则分布。原有的方法没有给出恢复正则分布的框架。
　　在绝热近似下，本文给出了恢复正则分布和系综平均的方法。扩大集合运动（amplified collective motion or ACM）方法是利用蛋白质各向异性的弹性网络模型，寻找蛋白质运动频率较慢的方向并进行高温加速采样的方法。我们在这里把TAMD和ACM结合了起来，开发了ACM-TAMD方法。利用温度加速的分子动力学模拟，我们还研究了配体从乳糖阻遏蛋白质中解离的过程。
　　在第1章中，我们介绍了一些相关的概念，以及一些常见的加速/加强采样的方法。
　　在第2章中，我们详细介绍了温度加速的分子模拟在绝热近似下恢复正则分布和系综平均的方法。我们用正丁烷体系验证了该方法的准确性，用丙氨酸二肽体系验证了该方法在加强采样和恢复系综平均、正则分布的方面的能力，用GB1多肽验证了结合ACM后的ACM-TAMD方法的有效性。
　　在第3章，利用温度加速的分子动力学模拟，我们研究了配体从乳糖阻遏蛋白的诱导物结合结构域分离的过程。运用TAMD方法，配体的解离可以在相对短的模拟时间中观察到。这使得我们可以采样更多的解离轨迹，进行系统分析。根据TAMD的绝热近似，除了一个自由度，其他所有的自由度都从室温下的正则分布中进行了采样。因此，采样分布和常温下的正则分布是非常接近的，可以进行有意义地统计分析。该工作用一种系统的方法来分析配体解离过程和各种蛋白质构象的坐标波动之间的相关性。该分析方法利用了相对熵，允许对线性和非线性相关性都加以考虑。将模拟和分析方法运用到乳糖阻遏蛋白(LacR)的诱导物结合结构域，发现配体从这种蛋白质的分离过程中，主要与结合口袋周围的几个残基侧链的构象波动相关。此外，所述二聚体蛋白的两个结合口袋是动力学耦合的:诱导物占据一个结合口袋可以显著降低或减缓另外一个结合口袋周围的动力学变化。

目录

声明

摘要

第1章 绪论

1．1 引言

1．2 蛋白质分子模拟

1．2．1 分子模拟的能量函数

1．2．2 分子模拟中的采样问题

1．3 蛋白质分子动力学模拟加强采样方法

1．3．1 meta-dynamics加强采样方法

1．3．2 aMD模拟方法

1．3．3 ACM方法

第2章 温度加速采样通过绝热加权重新估计获得正则分布和系综平均

2．1 引言

2．2 理论和方法

2．2．1 TAMD模拟的基本原理

2．2．2 TAMD采样分布在绝热近似下重新估计常温下的正则分布

2．2．3 从蛋白质的粗粒化的弹性网络模拟获得集合坐标

2．2．4 测试体系和模拟细节

2．3 结果和讨论

2．3．1 正丁烷(n-Butane)体系绝热近似下加权重新估计的准确性

2．3．2 丙氨酸二肽体系的加速采样

2．3．3 丙氨酸二肽构象自由能的区别

2．3．4 丙氨酸二肽的系综平均

2．3．5 ACM-TAMD对显式水溶液中GB1多肽的采样的改善

2．4 总结

第3章 用TAMD研究配体从复合物上解离

3．1 引言

3．2 方法

3．2．1 用TAMD方法对解离轨迹进行模拟

3．2．2 沿着解离轨迹对配体位置进行分类

3．2．3 分析蛋白质构象和配体位置的相关性

3．2．4 模拟细节

3．3 结果和讨论

3．3．1 解离轨迹

3．3．2 对配体位置进行聚类

3．3．3 蛋白质构象和配体位置的可能相关性

3．4 总结

第4章 总结与展望

参考文献

附录

致谢

在读期间发表的学术论文