C-FOS和MMP-9在宫颈病变及宫颈癌中的表达及与HR-HPV感染相关性研究

摘要

目的:通过检测原癌基因蛋白C-Fos、基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）在各类宫颈活检组织中的表达，结合高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）检测结果，分析C-Fos、MMP-9及与HR-HPV感染的相关性，讨论其与宫颈病变及宫颈癌发生、发展的相关性及临床价值，为宫颈癌的早期诊断和预后判断提供新的理论依据。　　方法:收集唐山市妇幼保健院妇科门诊和妇科病房2012年5月～2014年5月因宫颈病变和宫颈癌行宫颈活检患者的石蜡包埋标本共125例，年龄26～65岁，＜45岁者66例，≥45岁者59例，平均年龄42.9岁。宫颈上皮细胞内瘤变（cervical intraepithelia neoplasia，CIN）标本85例，其中CIN I21例、CIN II21例、CIN III23例、宫颈癌（cervical cancer，CC）40例，以慢性宫颈炎症20例作为对照组。其中宫颈癌组织标本中，＜45岁者19例，≥45岁者21例；鳞癌31例，腺癌9例。按肿瘤分化程度：高分化（G1）12例，中低分化（G2-G3）28例。临床分期采用2009FIGO(国际妇产科联盟)标准，Ⅰ期13例、Ⅱ期16例、Ⅲ期11例。有淋巴结转移14例，无淋巴结转移26例。以病理组织学检查结果为金标准，所有宫颈癌患者手术前均未接受过放疗或化疗。对患者采用统一的调查表，调查内容包括：一般情况、个人及性伴侣史、临床妇科情况、手术时间等。对以上慢性宫颈炎、CIN及CC组织标本均采用免疫组织化学S-P（Streptavidin-peroxidase）法分别检测C-Fos、MMP-9表达情况；同时取上述病人的宫颈分泌物标本采用杂交捕获Ⅱ代（Hybridization capture-Ⅱ，HC-Ⅱ）的方法，检测高危型HPV（HR-HPV）病毒的载量。并对HR-HPV及C-Fos、MMP-9的结果情况进行分析。　　结果:　　1.患者一般情况与HR-HPV感染情况进行相关分析发现：初次性生活年龄＜20岁，有性伴侣数≥2个，有流产史≥3次的这些危险因素的患者，HR-HPV感染阳性率明显增高，差异有统计学意义(P＜0.05)，使用避孕套患者HR-HPV感染阳性率低于未使用避孕套患者，但差异不具有统计学意义。　　2.HR-HPV在慢性宫颈炎组、宫颈CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ、CC中的阳性表达率分别为20.0％、33.3%、52.4%、87.0%、97.5%。随宫颈病变程度加重，HR-HPV感染率逐渐增加（χ2＝51.836，P＜0.05）。125例标本中，81例HR-HPV载量阳性，其中低、中、高度载量分别为40例（32.0%）、33例（26.4%），8例（6.4%），经相关分析，低中高载量所占比率与宫颈病变程度变化存在线性相关关系，（RS＝0.675，P＝0.000），差异具有统计学意义。　　3.C-Fos在慢性宫颈炎组、CIN I、CIN II、CIN III及宫颈癌组中阳性表达率分别为0.0%、38.1%、47.6%、52.2%、67.5%，五组之间差异有统计学意义。（χ2＝26.284，P＜0.05）。在宫颈鳞癌组织标本中C-Fos的阳性表达率与患者的病理分级、临床分期及淋巴结转移情况相关（P＜0.05）；与患者年龄无关（P＞0.05）。　　4.MMP-9在慢性宫颈炎组、CIN I、CIN II、CIN III及宫颈癌组中阳性表达率分别为0.0%、33.3%、47.6%、60.9%、72.5%，五组之间差异有统计学意义（P＜0.05）。在宫颈鳞癌组织标本中MMP-9的阳性表达率与患者的病理分级、临床分期及淋巴结转移情况相关（P＜0.05）；与患者年龄无关（P＞0.05）。　　5.在宫颈CIN组织中：经Spearman等级相关检验分析发现：HR-HPV病毒载量与C-Fos有相关性（Rs＝0.478，P＝0.000）；HR-HPV病毒负荷量与MMP-9未见相关性（Rs＝0.064，P＝0.614）；C-Fos和MMP-9未见相关性（Rs＝0.212，P＝0.089）。　　6.在宫颈癌组织中：经Spearman等级相关检验分析发现：HR-HPV病毒负荷量与C-Fos有相关性（Rs＝0.436，P＝0.005）；HR-HPV病毒负荷量与MMP-9表达有相关性（Rs＝0.432，P＝0.005）；C-Fos和MMP-9表达有相关性（Rs＝0.513，P＝0.001），三者之间存在正向相关关系。　　结论:　　1.HR-HPV感染与患者性生活过早，性伴侣数多及流产次数较多等因素有关，且随感染的加重宫颈病变程度而加重。　　2.C-Fos与MMP-9的阳性表达率均随着宫颈病变程度加重逐渐升高，尤其是在宫颈癌中呈高表达。　　3.在宫颈鳞癌中C-Fos、MMP-9的表达均与患者的临床分期、病理分级及淋巴结转移有关，说明C-Fos基因蛋白在宫颈癌的分化、分期方面发挥重要作用。MMP-9基因蛋白与宫颈癌的的侵袭、转移密切相关。　　4.HR-HPV、C-Fos及MMP-9三者在宫颈病变及宫颈癌标本中表达的相关性，提示它们在宫颈病变及宫颈癌的发生、发展中起着重要作用。

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引言

第1章 调查研究

1.1 对象与方法

1.1.1 研究对象

1.1.2 研究方法

1.1.3 判断结果

1.1.4 数据处理

1.2 结果

1.2.1 病历分组

1.2.2 患者基本情况与HR-HPV感染的相关因素分析

1.2.3 各组宫颈分泌物中HR-HPV感染的阳性率结果

1.2.4 各组HR-HPV病毒载量分布状况结果

1.2.5 C-Fos在各种宫颈组织中的表达

1.2.6 C-Fos在宫颈鳞癌组织中的表达

1.2.7 MMP-9在各种宫颈组织中的表达

1.2.8 MMP-9在宫颈鳞癌组织中的表达

1.2.9 HR-HPV病毒载量与C-Fos在宫颈CIN组织中表达水平相关性

1.2.10 HR-HPV病毒载量与C-Fos在宫颈癌组织中表达水平相关性

1.2.11HR-HPV病毒载量与MMP-9在宫颈CIN组织中表达水平相关性

1.2.12 HR-HPV病毒载量与MMP-9在宫颈癌组织中表达水平相关性

1.2.13 C-Fos与MMP-9在宫颈CIN组织中表达水平相关性

1.2.14 C-Fos与MMP-9在宫颈癌组织中表达水平相关性

1.3 讨论

1.3.1 HR-HPV感染与宫颈病变的关系

1.3.2 C-Fos的表达对子宫颈病变的影响及意义

1.3.3 MMP-9的表达对子宫颈病变的影响及意义

1.3.4 CIN和CC组中C-Fos、MMP-9与HR-HPV之间的相互关系

1.4 小结

附图

参考文献

第2章 综述

2.1 HPV的研究进展

2.1.1 HPV的分子结构与特性

2.1.2 HPV的型别

2.1.3 HPV致病机制

2.1.4 HPV与宫颈癌的关系

2.2 C-Fos的研究进展

2.2.1 C-Fos的基因结构特点

2.2.2 C-Fos与细胞分化、增殖、凋亡相关性

2.2.3 C-Fos与肿瘤的相关性

2.3 MMP-9的研究进展

2.3.1 MMP-9的基因结构特点

2.3.2 MMP-9与机体免疫、炎症的关系

2.3.3 MMP-9与肿瘤的关系

参考文献

结论

致谢

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