肿瘤神经抗体相关疾病特征和预测因素的临床研究

摘要

目的:为了描述和分析肿瘤神经抗体相关疾病(Onconeural Antibody-Associated Disorders，OAAD)的临床特征及结局，同时鉴别疾病预后不良的预测因素。　　方法:文章回顾性分析了本院2009.9至2017.7所有符合诊断标准的OAAD病例共70例。我们收集了全面的信息，把所有OAAD病人按诊断标准分为三类:副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological disorders，PNDs）、自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）和可能OAAD。同时，我们依据临床结局mRS(modified Rankin Scale)评分，把所有病例分类为预后良好组(mRS=0-2)和预后不良组(mRS=3-6)。依据两种不同分类方法，我们总结了各组病例的临床特征和结局，同时应用单因素分析和多因素回归分析方法，比较各组间特征的差异，并鉴别疾病预后不良的预测因素。　　结果:(1)一般资料:（以下计数资料均表示为n+％，计量资料均表示为中位数+范围）①共有70名病人纳入研究，其中44名男性(62.9％)，中位年龄55岁(14-78)。处于免疫抑制状态的有17人(24.3％);住院前时间是74(7-1090)天;住院时间是37(3-116)天。②分组来看，PNDs组有38人(38/70，54.3％)，包括男性21人(21/38，55.3％)。AE组有14人(14/70，20％)，包括男性8人(8/14，57.1％)。可能OAAD组有18人(18/70，25.7％)，包括男性15人(15/18，83.3％)。处于免疫抑制状态人数，PNDs组、AE组、可能OAAD组分别有9人(9/38，23.7％)、3人(3/14，21.4％)、5人(5/18，27.8％);住院前时间各组分别为120(15-1090)天、22.5(8-365)天、60(7-365)天。住院时间各组分别为10(3-79)天、36(4-90)天、10.5(3-116)天。(2)临床表现:①所有病人中（均以70人为整体），急性起病16人(22.9％)，亚急性起病17人(24.3％)，慢性起病37人(52.9％)。有54人(77.1％)无明显前驱症状。起始症状主要包括:肢体无力29人(41.4％)，肢体麻木9人(12.9％)。入院时体温大于37℃的有8人(11.4％)。主要临床症状包括:认知功能损害的有17人(24.3％)，精神行为异常表现的有17人(24.3％)，意识障碍的有7人(10％)，癫痫发作的有13人(18.6％)，新发的局灶性神经功能损害的有30人(42.9％)，尿失禁/潴留表现的有12人(17.1％)。②分组来看，PNDs常见慢性起病，为26人(26/38，68.4％);AE常见急性起病，为9人(9/14，64.3％);可能OAAD组常见慢性起病，为8人(8/18，44.4％)。主要临床症状，PNDs组常见新发局灶性神经功能损害(21/38，55.3％)，尿失禁/潴留(6/38，15.8％);AE组常见认知功能损害和精神行为异常(10/14，71.4％);可能OAAD组常见新发局灶性神经功能损害(8/18，44.4％)，癫痫发作(4/18，22.2％)。(3)检查结果:①整体来看，共有60个病人(60/70，85.7％)接受了神经系统MRI检查，18人(18/60，30％)发现FLAIR/T2异常。有53人(53/70，75.7％)接受了CT筛查，13人(13/53，24.5％)发现肿瘤。有27人(27/70，38.6％)接受了脑电图检查，21人(21/27，77.8％)发现了异常慢波。有38人，38/70，58.6％）接受了肌电图检查，34人(34/38，89.5％)有异常发现，以周围神经病变为主。有43人(43/70，61.4％)接受了腰椎穿刺并脑脊液化验，白细胞数目为8.0(0-96.0)×106/L;蛋白含量为0.5(0.2-3.9)g/L。有56人(56/70，81.4％)检测了血清肿瘤标记物，26人(26/56，46.4％)为阳性，NSE阳性为16人(16/47，34.0％)，CEA阳性为9人(9/56，16.1％)。有67人(67/70，95.7％)检测了血清肿瘤神经抗体，38人(38/67，56.7％)为阳性，主要的抗体包括13例(13/38，34.2％)Hu抗体，11例(11/38，28.9％)Yo抗体，13例(13/38，34.2％)NMDAR抗体。有37人(37/70，54.3％)检测了血清共存自身抗体，19人(19/37，51.4％)为阳性，包括TGAb13人(13/37，35.1％)，TPOAb5人(5/37，13.5％)，ANA5人(5/37，13.5％)等。重要脏器功能指标结果均在正常范围。②分组来看，PNDs组有28人(28/38，73.7％)接受了CT筛查系统性肿瘤，其中发现肿瘤有10人(10/38，26.3％)，阳性率高于其它各组。PNDs脑脊液IgG含量为58.6(17.5-169.0)，IgG指数为593.3(231.1-791.9)/1000，均高于其它组。AE组NSE为11.7(8.6-30.1)ug/L，AFP为1.3(0.6-8.5)ng/ml，为三组较低。可能OAAD组CY211为2.9(1.8-3.9)ug/L，高于其它组。PNDs组有13例(13/38，34.2％)Hu抗体，10例(10/38，26.3％)Yo抗体为阳性，AE组有13例(13/14，92.9％)NMDAR抗体为阳性。可能OAAD组TGAb为1.5(0.1-36.0)IU/ml，TPO为1.7(0.2-1087.0)IU/ml，均高于其它组。(4)诊断和治疗:①所有病人（均以70人为整体）主要诊断包括抗NMDAR抗体脑炎13例(18.6％)，周围神经病12例(17.1％)，亚急性小脑变性12例(17.1％)，Lambert-Eaton肌无力综合征8例(11.4％)。有35人(50.0％)有既往或新发肿瘤，包括19例(27.1％)肺癌，其中10例(14.2％)小细胞肺癌，其次是乳腺癌4例(5.7％)。治疗方面，共有35人(50.0％)接受了免疫治疗，22人(31.4％)应用了激素，26人(37.1％)应用了IVIg，13人(18.6％)应用了激素+IVIg，4人(5.7％)接受了肿瘤手术治疗，2人(2.9％)行化疗。6人(8.6％)需要ICU监护，其中5人(7.1％)接受了机械通气治疗。②分组来看，PNDs组主要诊断是周围神经病(10/38，26.3％)，亚急性小脑变性(8/38，21.1％)，AE组主要诊断是抗NMDAR抗体脑炎(13/14，92。9％)，可能OAAD组主要诊断是边缘叶脑炎(4/18，22.2％)，亚急性小脑变性(4/18，22.2％)。AE组共有13人(13/14，92.9％)接受了免疫治疗，6人(6/14，42.9％)应用了激素，12人(12/14，85.7％)应用了IVIg，4人(4/14，28.6％)需要ICU监护且接受了机械通气治疗，以上指标比例均高于其它两组。(5)结局:①最后共有35人(50％)预后良好。其中男性25人(25/35，71.4％);年龄为54(14-77)岁，大于65岁以上有8人(8/35，22.9％);共有11人(15.7％)死亡，其中男性6人(8.6％)，5人(7.1％)大于65岁。②分组来看，PNDs组有14人(14/38，36.8％)、AE组有9人，(9/14，64.3％)、可能OAAD组有12人(12/18，66.7％)预后良好。最后死亡人数各组分别为6人(6/38，15.8％)，2人(2/14，14.3％)，3人(3/18，16.7％)。(6)结局预测因素:应用单因素分析方法，结果表明，住院前时间(P=0.0224)和尿失禁/潴留(P=0.0043)对不同预后的影响有统计学显著差异。免疫抑制状态(P=0.0944)、脑脊液IgG(P=0.0773)、所有肿瘤数量(P=0.0542)对不同预后可能存在显著影响。应用多因素回归分析，结果表明，尿失禁/潴留(P=0.0388)和免疫抑制状态(P=0.0247)对不同预后的影响有统计学显著差异，其OR值分别为27.22和34.6，表明为预后不良的危险因素。　　结论:1.OAAD临床特征。OAAD以中老年人为主，男性多于女性，病程时间整体较长。OAAD以慢性起病多见，多无明显前驱症状，起始症状以肢体无力最多见，主要症状以新发局灶神经功能损害多见。OAAD神经系统MRI异常及CT肿瘤筛查阳性率在30％左右;脑脊液白细胞数量、蛋白含量均高于正常人群;肿瘤标记物以NSE、CEA阳性较多见;肿瘤神经抗体以Hu、Yo、NMDAR抗体多见;共存自身抗体以TGAB、TPO、ANA较为多见。OAAD主要诊断是抗NMDAR抗体脑炎、周围神经病、亚急性小脑变性;所有肿瘤病人占总数50％左右，最常见的是肺癌，其次是乳腺癌。有50％病人接受了免疫治疗，以激素、免疫球蛋白为主，肿瘤治疗较少。病人预后良好者占50％，男性比例较高;死亡率为15.7％，男女比例相当。　　2.OAAD各组临床特征。(1)一般资料和临床表现:各组年龄以可能OAAD组最大，AE组年龄较小;男性比例也是可能OAAD组最高;住院前时间以PNDs组最大;住院时间则以AE组最大。PNDs组以慢性起病为主，AE组以急性起病为主。AE组多见认知损害、精神行为异常;新发局灶性神经功能损害以PNDs组最多。(2)辅助检查:CT发现肿瘤阳性率以PNDs组最高。脑脊液分析中，IgG含量、IgG指数以PNDs组较高。肿瘤标记物中，NSE、AFP以AE组较低，CY211以可能OAAD组较高。肿瘤神经抗体PNDs组以Hu、Yo抗体多见，AE组以NMDAR抗体为主。TGAB、TPO均以可能OAAD组较高。(3)诊疗及结局:PNDs诊断以周围神经病、亚急性小脑变性较多见，AE组主要是抗NMDAR抗体脑炎，可能OAAD组以边缘叶脑炎、亚急性小脑变性为主。AE组接受免疫治疗、ICU监护及机械通气治疗最多。预后良好病人比例以PNDs组较低，死亡人数比例以AE组较低。　　3.OAAD结局的预测因素。　　应用单因素分析方法进行统计学分析，住院前时间、尿失禁/潴留对不同预后的影响存在显著差异(P＜0.05)。进一步应用多因素回归分析，尿失禁/潴留和免疫抑制状态对不同预后的影响存在统计学显著差异(P＜0.05)，为预后不良的危险因素。

目录

声明

摘要

缩略词表

一、前言

二、材料与方法

(一)研究对象

(二)研究方法

三、结果

(一)依据疾病诊断分组

(二)依据疾病预后分组

四、讨论

(一)OAAD概念及临床特征

(二)OAAD各组间特征差异

(三)OAAD临床特征与预后的关系

五、结论

(一)OAAD临床特征

(二)OAAD各诊断分组间的临床特征总结及比较

(三)OAAD各预后分组间的临床特征总结及比较

(四)OAAD预后不良的预测因素

六、本研究的创新性和意义

综述

参考文献

博士期间发表文章及参加科研工作情况

致谢