尼古丁戒断致痛觉敏化及脑核团静息态变化的研究

摘要

目的：　　2015年《中国成人烟草调查报告》数据显示，中国成年吸烟者总数高达3.16亿，吸烟者每天平均吸烟15.2支，其中男性吸烟率为52.1％。此外，有7.4亿人遭受二手烟的危害。在临床中，为了减少术后呼吸系统并发症，吸烟病人在手术前，往往被要求戒烟1-2个星期。本文以临床尼古丁依赖戒断病人术后疼痛问题为切入点，重点研究尼古丁依赖戒断病人围术期痛阈改变的脑功能机制，并找到最佳治疗方案。既往一些临床回顾性研究和前瞻性队列研究发现，吸烟病人术后疼痛增加，镇痛药物需求量增多，阿片类药物的镇痛效果一般。前期课题组通过动物实验发现，尼古丁成瘾戒断大鼠痛阈降低，脑脊液中5羟色胺(5hydroxytryptamine，5-HT)含量减少，合成5-HT的主要脑区—延髓头端腹内侧核(Rostral Ventromedial Medulla，RVM)内色氨酸羟化酶2(Tryptophan Hydroxylase2，THP2)减少;脑内注射5-HT可以逆转这一现象。5-HT具有镇痛作用，比如曲马多是临床上广泛应用的镇痛药物，其镇痛药理除了部分激动阿片类受体外，还抑制突触前膜对5-HT和去甲肾上腺素(Norepinephrine，NA)的重摄取，增加脑内5-HT和NA含量，因此推测曲马多可以通过抑制5-HT重摄取，增加突触间隙5-HT浓度，部分改善尼古丁依赖病人戒断引起的5-HT的减少，从而有效降低尼古丁依赖戒断病人术后镇痛药物的需求量。　　方法：　　为证实上述假说，先进行了一项2×2析因设计的临床研究，将是否吸烟（尼古丁非依赖组和尼古丁依赖戒断组）与术后镇痛药物（舒芬太尼组和曲马多组）作为两个平行因素，每个因素下有两个水平。通过统计术后镇痛药物需求量，来探索曲马多是否可以降低尼古丁依赖戒断病人术后镇痛药物的需求量。为探究相关机制，进行了观察性队列研究，利用静息态功能性磁共振成像(Resting State of Functional Magnetic Resonance Imaging，rs-fMRI)技术，采用局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低频振荡振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)及低频振荡振幅比率(fractional amplitude of low-frequency fluctuation，fALFF)的多模式分析方法，观察尼古丁依赖戒断病人大脑功能的变化，同时利用Von Frey机械刺激和直流电刺激记录病人机械痛阈和电痛阈，分析痛阈与ReHo的相关性，从而探索脑功能改变的机制，为优化尼古丁依赖戒断患者术后镇痛方案提供理论依据。　　结果：　　3.1、2×2析因设计的临床研究结果　　3.1.1、采用析因设计方差分析是否吸烟与术后镇痛药物对额外镇痛药物需求量的交互作用，P=0.0005;即病人术后额外镇痛药物用量在舒芬太尼组和曲马多组中受到吸烟史因素的影响，也就是说，曲马多可以降低吸烟病人术后镇痛药物用量。　　3.1.2、采用重复测量的方差分析术后视觉模拟疼痛评分(visual analogue score，VAS)，镇痛药物与时间对的交互作用P=0.037;即曲马多可以降低术后病人VAS评分。　　3.1.3、对术后恶心、呕吐、体温、镇静评分以及其他不良反应统计分析，均无统计学差异，即曲马多不影响术后恶心呕吐、术后发热以及其他术后不良反应。　　3.2、尼古丁依赖戒断病人脑核团功能变化研究结果　　3.2.1、行为学及问卷量表结果显示，与尼古丁非依赖病人相比，尼古丁依赖戒断病人疼痛敏感性得分降低，Von Frey机械痛阈与直流电痛阈降低，即尼古丁依赖戒断病人疼痛敏感性增加。　　3.2.2、rs-fMRI分析显示，相比尼古丁非依赖病人，尼古丁依赖戒断病人额内侧回、额下回、额上回、额中回、前扣带回、右侧海马旁回、右侧嗅皮层、岛叶、尾状核、直回等脑区的mReHo显著降低，额内侧回、眶部额上回、直回等脑区的mALFF显著降低，额内侧回、额上回、额中回、额下回、直回、嗅皮层、尾状核、岛叶、前扣带回、海马旁回等脑区的mfALFF显著降低。即尼古丁依赖戒断病人上述脑区局部功能紊乱，神经自发性活动降低。　　3.2.3、在尼古丁依赖戒断病人中，Von Frey机械痛阈与丘脑局部一致性呈正相关，即丘脑局部一致性越低，尼古丁依赖戒断病人机械痛阈越低。　　结论：　　尼古丁依赖戒断患者围术期痛觉敏化的可能机制为:尼古丁依赖戒断引起额叶皮层功能紊乱，影响5-HT系统及疼痛下行抑制通路功能，从而使病人术后疼痛增加，镇痛药物需求量增多。曲马多作为5-HT重摄取抑制剂，能够降低这类病人术后镇痛药物需求量，不影响术后恶心呕吐、体温升高等不良反应的发生率。因此推荐吸烟病人术后镇痛采用曲马多，可以有效治疗吸烟病人术后疼痛问题。

目录

声明

摘要

缩略词表

第一部分 曲马多治疗尼古丁依赖戒断病人术后疼痛的临床随机对照试验

一、前言

二、试验材料与方法

三、试验结果

四、讨论

第二部分 基于静息态功能性磁共振成像研究尼古丁依赖戒断病人脑核团功能变化的研究

一、前言

二、试验材料与方法

三、试验结果

四、讨论

全文小结

参考文献

附录

文献综述

在读期间发表论文和参加科研工作情况说明

致谢