镍和钴催化芳基酮α--碳--氢键的二氟烷基化反应研究

摘要

向有机化合物中引入氟原子或者含氟基团时，会显著改变母体分子的物理、化学性质及生理活性。在众多的方法中，过渡金属参与的氟烷基化反应，由于具有底物适用性好、反应条件温和等特点，近年来得到了长足发展。其中镍、钴等前过渡金属具有廉价易得、低毒，以及特有的催化性质等优势，更符合过渡金属催化的研究发展方向，近年来成为有机合成方法学研究中的热点领域。截至目前，镍、钴催化的二氟烷基化反应主要用于构建C(sp2)-Rf键。据所知，目前仅有两例关于镍、钴催化C(sp3)-Rf键构建的报道，且仅适用于1°烷基底物。 本课题的目标是寻找合适的烷基试剂，以完成3°和2°烷基底物的C(sp3)-Rf键偶联反应。通过文献调研，发现芳基酮α位作为亲核位点早有报道，但酮的α-二氟烷基化反应迄今仍然没有实现。因此，决定利用芳基酮α位的活泼C-H键进行官能团化反应，实现3°和2°烷基底物的氟烷基化反应。在研究的过程中，意外的发现2°芳香酮在完成α位的二氟烷基化反应后，由于第二个活泼氢的存在，在碱的作用下会进一步消去一分子氟化氢，生成四取代含氟烯烃。 本论文由五个章节组成: 第一章绪论 本章节介绍了在医药、农药和材料等领域中，含氟化合物所起到的重要作用。重点阐述了过渡金属参与的各类二氟烷基化反应。 第二章镍催化芳基酮的α-二氟烷基化反应 首次报道了镍催化芳基酮的α-二氟烷基化反应。反应具有如下特点:较低的反应温度、较广的底物范围和较好的官能团兼容性。通过机理实验，证实了二氟烷基自由基参与了反应进程。对药物分子的后期二氟烷基化的修饰，体现了其潜在的应用价值。 第三章镍催化立体选择性合成四取代含氟烯烃 在对镍催化芳基酮的α-二氟烷基化反应的尝试中，发现当使用2°芳基酮时，由于分子存在两个活泼氢原子，在发生偶联反应之后，反应中的碱会进一步拔氢，再消除一个氟原子，从而实现了四取代含氟烯烃的合成。与之前偶联相比，该反应可以适用强吸电子基团，并成功实现了药物分子的后期修饰。得到的四取代含氟烯烃还可以进行多样化衍生，使用不同的亲核试剂可转化为不同杂原子取代的烯烃，为药物修饰及四取代（含氟）烯烃的合成提供了新的途径。 第四章钴催化芳基酮的α-二氟烷基化反应 首次报道了钴催化芳基酮的α-二氟烷基化反应。与之前钴催化偶联反应相比，该反应条件温和、底物适用性广、官能团兼容性好。机理实验表明反应过程中存在二氟烷基自由基，且活性催化物种为一价钴化合物。 第五章全文总结 对全文进行了总结，简要概括了本论文的研究意义和可能的进展。

目录

声明

摘要

第一章绪论

1．1引言

1．2氟化学的应用

1．2．1氟化学在材料中的应用

1．2．2氟化学在医药中的应用

1．2．3氟化学在农药中的应用

1．3过渡金属催化的C(sp2)-CF2键的构建

1．3．1铜催化C(sp2)-CF2键的构建

1．3．2钯催化C(sp2)-CF2键的构建

1．3．3镍催化C(sp2)-CF2键的构建

1．3．4其他金属催化C(sp2)-CF2键的构建

1．4本论文的立题

参考文献

第二章镍催化芳基酮的α-二氟烷基化反应

2．1引言

2．1．1研究背景介绍

2．1．2课题的提出

2．2实验结果与讨论

2．2．1反应条件的优化

2．2．2底物扩展

2．2．3反应机理的研究

2．2．4反应应用的研究

2．3本章小结

2．4反应实验部分

2．4．1实验仪器与试剂

2．4．2原料的制备

2．4．3镍催化芳基酮α-二氟烷基化反应的通用方法

2．4．4产物数据

2．4．5机理与应用

参考文献

第三章镍催化立体选择性合成四取代含氟烯烃

3．1引言

3．1．1含氟烯烃的合成

3．1．2课题的提出

3．2实验结果与讨论

3．2．1条件优化

3．2．2底物拓展

3．2．3应用性研究

3．3本章小结

3．4实验部分

3．4．1实验仪器与试剂

3．4．2原料的制备

3．4．3镍催化立体选择性合成四取代含氟烯基的通用方法

3．4．4产物数据

3．4．5含氟四取代烯烃产物的衍生化

3．4．6药物活性分子雌酚酮衍生物的后期氟修饰

参考文献

第四章钴催化芳基酮的α-二氟烷基化反应

4．1引言

4．1．1钴催化交叉偶联反应

4．1．2课题的提出

4．2实验结果与讨论

4．2．1条件尝试与优化

4．2．2底物拓展

4．2．3机理研究

4．3本章小结

4．4实验部分

4．4．1实验仪器与方法

4．4．2钴催化芳基酮的α-二氟烷基化通用方法

4．4．3机理研究实验

参考文献

第五章全文总结

致谢

附录部分代表性化合物谱图