氨基酸及多肽构象及性质的分子力学/量子力学研究

摘要

氨基酸与肽不仅是构成蛋白质的片段，同时也在生物体体内具有独立功能，是重要的小生物分子。对氨基酸与肽的理论研究具有非常重要的理论和实践意义，从而引起了当代人们广泛的兴趣。本论文利用基于分子力场和密度泛函理论的量子化学计算方法，针对当前有关氨基酸和肽相关体系研究的多个代表性方向与重要问题，分别作了详细的理论计算研究。
　　第一章中我们简要介绍和回顾了用于分子体系计算研究的主要理论与方法，包括多种从头计算方法，分子力场方法和分子动力学模拟方法等，对基本的蛋白质二级结构及其分类做了简要介绍。
　　第二章，本章主要介绍目前对非折叠态多肽及蛋白质的理论，为本论文的研究工作提供背景意义和方向指导。
　　第三章，本文主要考察分子力场对气相氨基酸的表现。选择了Amber99SB、CHARMM27、ENCADS、GROMOS53A6和OPLSAA/L五种力场来进行比较，选择BHandHLYP/6-311++G(d,p)优化后的气象氨基酸构型与能量作为研究对象。研究了普通态、质子化、去质子化和带帽氨基酸在不同力场下的表现。分别比较了能量与构型。研究结果表明，AMBER99SB、CHARMM27和OPLSAA/L较GROMOS53A6和ENCADS力场较为适用于气象氨基酸。在研究简单气象氨基酸中最推荐CHARMM27，其次为OPLSAA/L。
　　第四章中，系统的研究了二肽、三肽中n-π*相互作用。应用从头算法和全局搜索法寻找最低能量构型，分析判断具有n-π*相互作用的残基特点。发现α、αL、PⅡ构型存在普遍的n-π*相互作用，这点与其他研究者的发现相同。同样分析在不同力场下n-π*相互作用表现，得出分子力场对n-π*相互作用描述不准确，需要添加n-π*相互作用项来改进分子力场。
　　第五章中，运用分子动力学模拟模拟在AMBER力场下capped-gfg在水溶液中与水分子形成的氢键。分析表明，与气象下氨基酸分子与水分子形成复杂的氢键网络不同，在水溶液中，由于疏水作用等各种原因，水分子对主链形成简单的氢键作用即可完成复杂的二级结构。
　　第六章中，将随进森林与”divide and conquer”方法结合，发展更加高效准确的寻找最低能量构型的方法。
　　第七章，对本论文的研究成果作了简要总结。

目录

声明

摘要

第一章 计算化学计算理论与方法

1．1 引言

1．2 势能面与势能

1．2．1 绝热近似

1．2．2 分子能量最小化

1．3 力场

1．3．1 AMBER力场

1．3．2 CHARMM力场

1．3．3 OPLSAA力场

1．3．4 GROMOS力场

1．3．5 各个力场参数比较

1．4 分子力学的应用

1．4．1 分子力学计算的热力学性质

1．5 分子动力学模拟

1．5．1 Verlet算法

1．5．2 Velocity-Verlet算法

1．5．3 Leap-frog算法

1．5．4 分子动力学的分析

1．5．5 蒙特卡洛方法

1．5．6 模拟退火方法简介

1．6 蛋白质二级结构

1．6．1 拉式图

1．6．2 螺旋结构

1．6．3 α-螺旋(α-helix)

1．6．4 β-折叠(β-sheet)

1．6．6 γ-转角

1．6．8 Polyproline-Ⅱ构型

1．7 不同motifs介绍

1．7．1 紧转角

1．7．2 n-π*相互作用

第二章 蛋白质非折叠态研究

2．1 蛋白质非折叠态与无规卷曲(random coil)

2．2 Statistic coil模型

2．2．1 Statistic coil简介

2．2．2 Statistic coil模型方法及RDC(非折叠态系综)

2．3 Coil library

2．4 构建蛋白质结构的“积木”

2．5 蛋白质折叠中主链氢键的重要作用

2．6 蛋白质由有限部分组成的理论解释

2．6．1 结构归类促进了structure-based的方法

2．6．2 非折叠蛋白质和random-coil模型

2．6．3 氢键假设

2．6．4 polyprolineⅡ螺旋

2．6．5 自组装部分

第三章 力场对气相下不同末端氨基酸的表现

3．1 引言

3．2 方法

3．3 结果与讨论

3．3．1 相对构型能量

3．3．2 BHLYP优化后的最低能量构型与不同分子力场优化后构型的RMSD分析

3．3．3 主链和侧链二面角分析

3．3．4 自然态氨基酸的全局优化

3．3．5 顺式反式Cis Versus Trans

3．4 结论

第四章 分子力场对于n->π*相互作用的表现

4．1 前言

4．2 数据选择与模型

4．3 结果与讨论

4．3．1 具有n-π*相互作用的统计结果

4．3．2 不同motifs下讨论

4．3．3 Pyramidalization效应

4．4 结论

第五章 寡肽与水分子之间的氢键作用对构型的影响

5．1 前言

5．2 计算及分析讨论

5．2．1 无分子内氢键作用

5．2．2 分子内氢键大于等于2时

5．2．3 分子内氢键等于1时

5．3 总结

第六章 随机森林与’’divide and conquer”方法结合搜索构型空间

6．1 引言

6．2 计算方法

6．2．1 计算数据以及Φ-φ组合

6．2．2 用来描述不同Φ-φ units分布相似性的方法

6．2．3 构造试探构型

6．2．4 训练Random Forest Model来减少最初试探构型

6．2．5 优化与验证

6．3 结果与讨论

6．3．1 不同Φ-φ units分布相似性结果

6．3．2 检验结果

6．3．3 讨论

6．4 结论与展望

第七章 论文总结

7．1 论文研究的目的和所开展的工作

7．2 论文主要结果

7．3 论文成果的意义

参考文献

攻读学位期间的学术论文发表情况

致谢