（表）鬼臼毒素4--O--糖苷的合成及新型保护基DMNPA的研究

摘要

高效的糖苷键构建方法与恰当的保护基选择是合成糖化学中的两大关键问题。基于此，首先充分利用了邻炔基苯甲酸酯给体可在温和条件下进行活化的优点，实现了具有合成挑战性的(表)鬼臼毒素4-O-糖苷键的高效构建。该方法具有底物普适性好，合成效率高等优点，已被成功应用于临床一线抗肿瘤药物依托泊苷和替尼泊苷的高效合成。基于该新方法所确立的全新合成工艺以方便易得的化合物为起始原料可以通过6步最长线性步骤以54%和25%的总合成效率来实现依托泊苷和替尼泊苷的高效合成。　　其次，本文发展了一种新型的保护基，即2,2-二甲基-2-(邻硝基苯基)乙酰基(DMNPA)保护基，确立了其高效引入与脱除的条件。独特的化学结构和新颖的移除条件使得DMNPA保护基不仅可以实现快速脱除而且可以与糖合成化学中其他常用保护基的双向正交。综合应用DMNPA保护基与其他常用保护基，能以10步最长线性步骤和35%总收率实现thornastersideA中的五糖片段高效合成。　　最后，本文还对保护基DMNPA对糖苷键的立体选择性控制进行了系统研究，通过其可靠的邻基参与作用以及远程参与作用，不仅可以实现1,2-反式糖苷键的　　高效合成，而且能完成颇具挑战性的1,2-顺式糖苷键以及2-脱氧糖苷键的立体选择性的高效构建。通过系统的机理研究，揭示了DMNPA对糖苷键的高效立体选择性控制是通过硝基和酯基的双重参与作用来实现的。该双重参与作用可以有效抑制原酸酯的形成，从而可以提高DMNPA的邻基参与能力，并且硝基参与的双重参与可以进一步增强DMNPA酯基的远程参与作用。该作用机理通过对比实验与DFT计算得到验证，并通过X-单晶衍射得到进一步证实。利用DMNPA强大的远程参与能力与快速脱除的优点，能以9步最长线性步骤和34%的总收率高效地完成强心苷地高辛的首次合成。

目录

声明

第1章 前 言

1.1 糖化学和糖生物学进展

1.2 糖苷化简介

1.3 糖化学合成中的保护基

第2章 (表)鬼臼毒素4-O-糖苷的高效合成

2.1 背景介绍

2.2 鬼臼毒素作为受体糖苷化研究

2.3 表鬼臼毒素作为受体糖苷化研究

2.4 依托泊苷的合成研究

2.5 替尼泊苷的合成研究

2.6 本章小节

第3章 新型保护基(DMNPA)在糖化学中的正交性研究

3.1背景介绍

3.2 DMNPA保护基设计灵感

3.3 DMNPA保护基引入条件的优化

3.4 DMNPA保护基脱除条件的优化

3.5 底物普适性拓展

3.6 五糖的合成研究

3.7 本章小结

第4章 保护基DMNPA控制糖苷键立体构型研究

4.1 背景介绍

4.2 灵感来源

4.3 邻基参与作用的研究

4.4 远程参与作用的研究

4.5 机理研究

4.6 地高辛的合成研究

4.7 本章小结

第5章 全文总结

第6章 实验部分

参考文献

附录一：缩略语

附录二：重要化合物谱图

附录三：研究生期间发表的论文

致谢