丹酚酸A抑制自发性高血压大鼠诱导的微血管重构和单核/巨噬细胞在主动脉夹层疾病中时空变化研究

摘要

丹参是唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根，具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦和凉血消痈等功效。现代医学研究发现丹参具有改善微循环、舒张冠状动脉、抑制血小板的聚集和粘附、抑制血栓生成和防治心肌缺血再灌注损伤等效果。因此，丹参经常被单用或者和其他中药合用治疗心血管疾病。丹参多酚酸是丹参的水溶性提取物，丹酚酸A是丹参多酚酸中有代表性的活性单体，具有非常强的药理活性。基于前期的研究发现，本课题主要围绕两个方面展开：一个方面是明确丹酚酸A对高血压诱导的微血管重构的保护作用，另一个方面是探讨主动脉夹层的发病机理，为丹酚酸A对于主动脉夹层的疗效评价奠定基础。　　目前，临床上有许多疗效确切的降血压药物，可显著降低血压，但是依然无法解决高血压所导致的微血管重构，以及中后期微血管重构引起的靶器官损害，所以开发针对高血压诱导的微血管重构，进而防治靶器官损害的治疗药物的意义重大。本研究通过给予自发性高血压大鼠高盐饲料制备高血压诱导的微血管重构的动物模型，并在此模型上考察评价丹酚酸A抑制微血管重构的作用和机理。我们的研究结果显示丹酚酸A能明显降低自发性高血压大鼠的视网膜微血管重构、降低心脏微血管纤维化、保护肠系膜微血管内皮细胞的超微结构、改善内皮依赖的肠系膜微血管的舒张功能和降低肾小球微血管损害引起的肾脏并发症的出现。基于体内丹酚酸A能改善内皮依赖的肠系膜微血管舒张功能的研究发现，我们进一步设计体外实验明确丹酚酸A对血管内皮细胞的直接作用。采用脂多糖刺激血管内皮细胞在体外制备内皮功能障碍的细胞模型，丹酚酸A可明显减少LPS介导的内皮细胞迁移，抑制LPS诱导的单层内皮的跨膜电阻的降低和单层内皮通透性的增加。该研究结果显示丹酚酸A能显著抑制高血压引起的微血管重构和靶器官的损害，并且对血管内皮细胞功能障碍具有改善作用。这个研究提示我们在微血管重构防治方面，SaIA是丹参中一个非常好的活性成分。　　众所周知，主动脉具有内膜、中膜和外膜三层结构，是体循环的主干血管，承载来自心脏跳动的血流压力。主动脉夹层是指主动脉内膜或者外膜发生自发性撕裂，扩展到血管壁中层，在血流剪切力作用下，引起主动脉的破裂，最终会导致患者大出血死亡，因此主动脉夹层是心血管疾病中死亡率最高的疾病之一。目前，人们对主动脉夹层的发病机理知之甚少，造成临床尚无针对性的治疗药物，因此主动脉夹层的发病机理研究迫在眉睫。实验室前期的研究发现，主动脉夹层患者血液中的炎症细胞在发病的早期存在异常升高，我们希望通过构建主动脉夹层的动物模型考察主动脉夹层形成前的炎症反应状况，希望为后续的疾病防治提供切入点。本项研究采用p-aminopropionitrile诱导小鼠主动脉夹层的发生，分别于疾病进程的早（10天）、中（20天）、晚（30天）三个时期同步考察小鼠主动脉夹层的发生率、外周血炎症细胞的数量和主动脉组织中炎症细胞的浸润程度等指标。研究结果显示，随着疾病进程的推进，外周血中的单核细胞数量持续升高，主动脉组织中的巨噬细胞浸润程度也在不断加深，同时巨噬细胞分泌的金属蛋白酶-12表达量也在增加，主动脉弹力蛋白的破坏程度也随之提高。上述研究发现提示我们炎症的发展和金属蛋白酶-12表达量升高可能是推动主动脉夹层形成的重要因素，丹参中有多种活性成分对炎症浸润具有较好疗效，并且丹参中活性成分丹酚酸A具有广谱的金属蛋白酶抑制活性，该研究为后续从丹参的活性成分中寻找主动脉夹层的防治药物奠定了基础。　　综上所述，高血压会导致微血管重构，微血管重构最终导致靶器官损害。丹酚酸A能显著改善血管内皮功能障碍，抑制高血压诱导的微血管重构，降低微血管重构引起的靶器官损害。此外，我们成功构建了主动脉夹层动物模型，并在该模型上考察了炎症细胞的变化和主动脉夹层疾病进程的联系。我们发现在主动脉夹层发病早期就能检测到巨噬细胞和基质金属蛋白酶-12分泌，并且随着主动脉组织中巨噬细胞数量和金属蛋白激酶-12表达量增加，主动脉结构中的弹力蛋白破坏程度会随之加深。这些发现都为我们后续的丹酚酸A干预主动脉夹层形成的研究提供了非常好的治疗切入点。

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