新型促神经母细胞瘤分化调节剂和WSB--1抑制剂的发现和构效关系研究

目录

声明

致谢

1、研究背景

2、新型促神经母细胞瘤分化先导分子的发现和构效关系研究

2.1 研究背景

2.2 基于表型筛选的新型促神经母细胞瘤分化调节剂的发现

2.3 基于化合物E22的合理药物设计

2.4 化合物的合成

2.4.1 （3S，4S）-3-氨基-4-取代芳基哌啶衍生物的制备

2.4.3 噻吩并氧杂氮杂?酸衍生物的制备

2.4.4 苯并氧杂氮杂?酸衍生物的制备

2.4.5 吡唑联苯甲酸衍生物的制备

2.4.6 目标化合物的合成

2.5 目标化合物的生物活性评价

2.5.1 目标化合物对 Neruo2a 细胞的增殖抑制活性和促分化活性评价

2.5.2 受试化合物对细胞形态的影响

2.5.3 目标化合物引起细胞周期 G1 期阻滞

2.5.4 目标化合物促分化活性与 AKT激酶抑制活性的关系

2.5.5 化合物 1-91，1-95和 1-97的肝微粒体和全血稳定性评价

2.6 小结

2.7 实验部分

2.7.1 化学合成

2.7.2 神经母细胞瘤 Neruo2a 增殖抑制活性测试

2.7.3 神经母细胞瘤 Neruo2a 分化活性测试

2.7.4AKT1激酶活性测试

2.7.5 PI 单染流式检测周期

2.7.6 大鼠全血稳定性测试

2.7.7 大鼠肝微粒体稳定性测试

3、WSB-1抑制剂的发现、优化以及生物活性评价

3.1研究背景

3.2 基于化合物W15的合理药物设计

3.3、目标化合物的制备

3.3.1 5,6-二取代芳基吡啶衍生物（系列 I）的合成

3.3.2 5,6-二取代芳基吡啶衍生物（系列 II）的合成

3.3.3 5,6-二取代芳基吡啶衍生物（系列 III）的合成

3.3.4 5,6-二取代芳基吡啶衍生物（系列 IV）的合成

3.4目标化合物体外生物活性评价

3.4.1目标化合物对肿瘤细胞的迁移能力影响和增殖抑制活性

3.4.2 代表化合物的抗肿瘤转移活性与 WSB-1通路抑制

3.5 小结

3.6 实验部分

3.6.1 化学合成

3.6.2 细胞增殖抑制活性测定

3.6.3 细胞迁移抑制活性测定

3.6.4 目标化合物抑制 WSB1 对 RhoGDI2泛素化降解的测定

3.6.5 化合物 2-18和 2-51对 MORF4L1 蛋白的泛素化抑制作用

4. 神经母细胞瘤治疗药物的研究进展（综述）

4.1 神经母细胞瘤的临床分型

4.2 高危NB患者治疗现状

4.3 诱导分化治疗

4.3.1促NB细胞分化调节剂的研究进展

4.3.2 新型促 NB细胞分化相关靶点研究

4.4 NB靶向治疗药物的研究进展

4.4.1 MYCN通路抑制剂

4.4.2 间变性淋巴瘤激酶 ALK 抑制剂

4.4.3 原肌球蛋白受体激酶（Trk）抑制剂

4.4.4 有丝分裂原活化蛋白激酶 MEK抑制剂

4.5 总结及展望

参考文献

附录

作者简历